БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 4, с. 459–475

УДК 577.3

Аминокислоты как регуляторы метаболизма клетки

Обзор

© 2020 С.В. Нестеров 1,2, Л.С. Ягужинский 1,3*, Г.И. Подопригора 1, Я.Р. Нарциссов 1

1 НИИ цитохимии и молекулярной фармакологии, 115404 Москва, Россия; электронная почта: yag@genebee.msu.ru

2 Московский физико-технический институт, 141701 Долгопрудный, Московская обл., Россия

3 НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, 119991 Москва, Россия

Поступила в редакцию 03.10.2019
После доработки 10.02.2020
Принята к публикации 11.02.2020

DOI: 10.31857/S0320972520040016

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: аминокислоты, внутриклеточная сигнализация, mTORC1, AMPK, лизосома, катаболизм, анаболизм.

Аннотация

Обзор посвящён исследованию принципов регуляции и синхронизации процессов метаболизма в клетках млекопитающих. В работе использовали модель двухкомпонентного устройства метаболизма клетки, включающую управляющую сигнальную систему, которая регулирует основные ферментные системы, и исполнительную метаболическую систему, непосредственно осуществляющую биосинтез. Такое рассмотрение позволило выделить два переходных состояния метаболизма (от катаболизма к анаболизму и обратно), в которых происходят основные перестройки в сигнальной системе. Сигнальная система природных аминокислот (АК) выбрана для обзора как наиболее удобный фрагмент общего метаболизма клетки, поскольку АК участвуют и в сигнальной, и исполнительной подсистемах метаболизма. В работе разработан графический способ представления событий, позволивший продемонстрировать последовательность процессов, протекающих в обеих подсистемах метаболизма в ходе прохождения полного метаболического цикла неделящейся клеткой. Выявлена важная особенность сигнальной системы АК: их сигнальные свойства определяются не только структурой молекулы, но и местом локализации в клетке. Выделены четыре основные сигнальные группы АК, локализованные в лизосомах, митохондриях, цитозоле и внеклеточном пространстве, прилегающем к плазматической мембране. Эти группы АК схожи по составу, но имеют при этом различные рецепторы. Построенная в работе схема системы регуляции метаболизма сигналами АК способна служить базой для разработки более полной пространственно-временной схемы регуляции метаболизма, включающей широкое множество внутриклеточных сигнальных каскадов.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке НИИ цитохимии и молекулярной фармакологии и РФФИ (грант 19-04-00835/19).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая работа не содержит описания выполненных авторами исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Смирнова Е. Г., Нижний С. В., Ягужинский Л. С. (1980) Метод определения специфических изменений метаболизма в быстро пролиферирующих тканях, Изв. АН СССР, 636-653.

2. Смирнова Е. Г., Нижний С. В., Ягужинский Л. С. (1982) Соотношение скоростей метаболических процессов в опухолевых клетках, Изв. АН СССР, 499-507.

3. Weber, G. (1964) Enzyme regulation in mammalian tissues, Science, 146, 1489-1492, doi: 10.1126/science.146.3650.1489.

4. Weber, G., and Singhal, R. L. (1965) Insulin: inducer of phosphofructokinase. The integrative action of insulin at the enzyme biosynthetic level, Life Sci., 4, 1993-2002.

5. Weber, G., Singhal, R. L., and Srivastava, S. K. (1965) Effect of nutritional state on hormonal regulation of liver enzymes, Can. J. Biochem., 43, 1549-1563.

6. Pearce, L. R., Komander, D., and Alessi, D. R. (2010) The nuts and bolts of AGC protein kinases, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 11, 9-22, doi: 10.1038/nrm2822.

7. Sabatini, D. M. (2017) Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114, 11818-11825, doi: 10.1073/pnas.1716173114.

8. Herzig, S., and Shaw, R. J. (2018) AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 19, 121-135, doi: 10.1038/nrm.2017.95.

9. Price, N. L., Gomes, A. P., Ling, A. J. Y., Duarte, F. V., Martin-Montalvo, A., North, B. J., Agarwal, B., Ye, L., Ramadori, G., Teodoro, J. S., Hubbard, B. P., Varela, A. T., Davis, J. G., Varamini, B., Hafner, A., Moaddel, R., Rolo, A. P., Coppari, R., Palmeira, C. M., de Cabo, R., Baur, J. A., and Sinclair, D. A. (2012) SIRT1 is required for AMPK activation and the beneficial effects of resveratrol on mitochondrial function, Cell Metab., 15, 675-690, doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.003.

10. Ghosh, H. S., Reizis, B., and Robbins, P. D. (2011) SIRT1 associates with eIF2-alpha and regulates the cellular stress response, Sci. Rep., 1, 150, doi: 10.1038/srep00150.

11. Liang, C., Curry, B. J., Brown, P. L., and Zemel, M. B. (2014) Leucine modulates mitochondrial biogenesis and SIRT1-AMPK signaling in C2C12 myotubes, J. Nutr. Metab., 2014, 239750, doi: 10.1155/2014/239750.

12. Masson, G. R. (2019) Towards a model of GCN2 activation, Biochem. Soc. Trans., 47, 1481-1488, doi: 10.1042/BST20190331.

13. Pakos-Zebrucka, K., Koryga, I., Mnich, K., Ljujic, M., Samali, A., and Gorman, A. M. (2016) The integrated stress response, EMBO Rep., 17, 1374-1395, doi: 10.15252/embr.201642195.

14. Yang, H., Jiang, X., Li, B., Yang, H. J., Miller, M., Yang, A., Dhar, A., and Pavletich, N. P. (2017) Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40, Nature, 552, 368-373, doi: 10.1038/nature25023.

15. Heard, J. J., Fong, V., Bathaie, S. Z., and Tamanoi, F. (2014) Recent progress in the study of the Rheb family GTPases, Cell. Signal., 26, 1950-1957, doi: 10.1016/j.cellsig.2014.05.011.

16. Dibble, C. C., Elis, W., Menon, S., Qin, W., Klekota, J., Asara, J. M., Finan, P. M., Kwiatkowski, D. J., Murphy, L. O., and Manning, B. D. (2012) TBC1D7 is a third subunit of the TSC1-TSC2 complex upstream of mTORC1, Mol. Cell, 47, 535-546, doi: 10.1016/j.molcel.2012.06.009.

17. Sancak, Y., Peterson, T. R., Shaul, Y. D., Lindquist, R. A., Thoreen, C. C., Bar-Peled, L., and Sabatini, D. M. (2008) The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1, Science, 320, 1496-1501, doi: 10.1126/science.1157535.

18. Nada, S., Hondo, A., Kasai, A., Koike, M., Saito, K., Uchiyama, Y., and Okada, M. (2009) The novel lipid raft adaptor p18 controls endosome dynamics by anchoring the MEK-ERK pathway to late endosomes, EMBO J., 28, 477-489, doi: 10.1038/emboj.2008.308.

19. Zhang, C.-S., Jiang, B., Li, M., Zhu, M., Peng, Y., Zhang, Y.-L., Wu, Y.-Q., Li, T. Y., Liang, Y., Lu, Z., Lian, G., Liu, Q., Guo, H., Yin, Z., Ye, Z., Han, J., Wu, J.-W., Yin, H., Lin, S.-Y., and Lin, S.-C. (2014) The lysosomal v-ATPase-ragulator complex is a common activator for AMPK and mTORC1, acting as a switch between catabolism and anabolism, Cell Metab., 20, 526-540, doi: 10.1016/j.cmet.2014.06.014.

20. Bar-Peled, L., Schweitzer, L. D., Zoncu, R., and Sabatini, D. M. (2012) Ragulator is a GEF for the Rag GTPases that signal amino acid levels to mTORC1 Cell, 150, 1196-1208, doi: 10.1016/j.cell.2012.07.032.

21. Zoncu, R., Bar-Peled, L., Efeyan, A., Wang, S., Sancak, Y., and Sabatini, D. M. (2011) mTORC1 senses lysosomal amino acids through an inside-out mechanism that requires the vacuolar H(+)-ATPase, Science, 334, 678-683, doi: 10.1126/science.1207056.

22. Shen, K., Huang, R. K., Brignole, E. J., Condon, K. J., Valenstein, M. L., Chantranupong, L., Bomaliyamu, A., Choe, A., Hong, C., Yu, Z., and Sabatini, D. M. (2018) Architecture of the human GATOR1 and GATOR1-Rag GTPases complexes, Nature, 556, 64-69, doi: 10.1038/nature26158.

23. Gu, X., Orozco, J. M., Saxton, R. A., Condon, K. J., Liu, G. Y., Krawczyk, P. A., Scaria, S. M., Harper, J. W., Gygi, S. P., and Sabatini, D. M. (2017) SAMTOR is an S-adenosylmethionine sensor for the mTORC1 pathway, Science, 358, 813-818, doi: 10.1126/science.aao3265.

24. Chantranupong, L., Wolfson, R. L., Orozco, J. M., Saxton, R. A., Scaria, S. M., Bar-Peled, L., Spooner, E., Isasa, M., Gygi, S. P., and Sabatini, D. M. (2014) The sestrins interact with GATOR2 to negatively regulate the amino acid sensing pathway upstream of mTORC1, Cell Rep., 9, 1-8, doi: 10.1016/j.celrep.2014.09.014.

25. Wolfson, R. L., Chantranupong, L., Saxton, R. A., Shen, K., Scaria, S. M., Cantor, J. R., and Sabatini, D. M. (2016) Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway, Science, 351, 43-48, doi: 10.1126/science.aab2674.

26. Kim, H., An, S., Ro, S.-H., Teixeira, F., Park, G. J., Kim, C., Cho, C.-S., Kim, J.-S., Jakob, U., Lee, J. H., and Cho, U.-S. (2015) Janus-faced sestrin2 controls ROS and mTOR signalling through two separate functional domains, Nat. Commun., 6, 10025, doi: 10.1038/ncomms10025.

27. Chantranupong, L., Scaria, S. M., Saxton, R. A., Gygi, M. P., Shen, K., Wyant, G. A., Wang, T., Harper, J. W., Gygi, S. P., and Sabatini, D. M. (2016) The CASTOR proteins are arginine sensors for the mTORC1 pathway, Cell, 165, 153-164, doi: 10.1016/j.cell.2016.02.035.

28. Gai, Z., Wang, Q., Yang, C., Wang, L., Deng, W., and Wu, G. (2016) Structural mechanism for the arginine sensing and regulation of CASTOR1 in the mTORC1 signaling pathway, Cell Discov. 2, 16051, doi: 10.1038/celldisc.2016.51.

29. Shen, K., Rogala, K. B., Chou, H.-T., Huang, R. K., Yu, Z., and Sabatini, D. M. (2019) Cryo–EM structure of the human FLCN–FNIP2–Rag–Ragulator complex, Cell, 179, 1319—1329, doi: 10.1016/j.cell.2019.10.036.

30. Meng, J., and Ferguson, S. M. (2018) GATOR1-dependent recruitment of FLCN–FNIP to lysosomes coordinates Rag GTPase heterodimer nucleotide status in response to amino acids, J. Cell Biol., 217, 2765-2776, doi: 10.1083/jcb.201712177.

31. Baba, M., Hong, S.-B., Sharma, N., Warren, M. B., Nickerson, M. L., Iwamatsu, A., Esposito, D., Gillette, W. K., Hopkins, R. F., Hartley, J. L., Furihata, M., Oishi, S., Zhen, W., Burke, T. R., Linehan, W. M., Schmidt, L. S., and Zbar, B. (2006) Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding protein, FNIP1, and AMPK, and is involved in AMPK and mTOR signaling, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 15552-15557, doi: 10.1073/pnas.0603781103.

32. Starling, G. P., Yip, Y. Y., Sanger, A., Morton, P. E., Eden, E. R., and Dodding, M. P. (2016) Folliculin directs the formation of a Rab34-RILP complex to control the nutrient-dependent dynamic distribution of lysosomes, EMBO Rep., 17, 823-841, doi: 10.15252/embr.201541382.

33. Lee, M., Kim, J. H., Yoon, I., Lee, C., Sichani, M. F., Kang, J. S., Kang, J., Guo, M., Lee, K. Y., Han, G., Kim, S., and Han, J. M. (2018) Coordination of the leucine-sensing Rag GTPase cycle by leucyl-tRNA synthetase in the mTORC1 signaling pathway, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115, 5279-5288, doi: 10.1073/pnas.1801287115.

34. Mohan, N., Shen, Y., Dokmanovic, M., Endo, Y., Hirsch, D. S., and Wu, W. J. (2016) VPS34 regulates TSC1/TSC2 heterodimer to mediate RheB and mTORC1/S6K1 activation and cellular transformation, Oncotarget 7, 52239-52254, doi: 10.18632/oncotarget.10469.

35. Yoon, M.-S., Rosenberger, C. L., Wu, C., Truong, N., Sweedler, J. V., and Chen, J. (2015) Rapid mitogenic regulation of the mTORC1 inhibitor, DEPTOR, by phosphatidic acid. Mol. Cell, 58, 549-556, doi: 10.1016/j.molcel.2015.03.028.

36. Yoon, M.-S., Sun, Y., Arauz, E., Jiang, Y., and Chen, J. (2011) Phosphatidic acid activates mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) kinase by displacing FK506 binding protein 38 (FKBP38) and exerting an allosteric effect, J. Biol. Chem., 286, 29568-29574, doi: 10.1074/jbc.M111.262816.

37. Dayam, R. M., Saric, A., Shilliday, R. E., and Botelho, R. J. (2015) The phosphoinositide-gated lysosomal Ca2+ channel, TRPML1, is required for phagosome maturation, Traffic Cph. Den., 16, 1010-1026, doi: 10.1111/tra.12303.

38. Durán, R. V., Oppliger, W., Robitaille, A. M., Heiserich, L., Skendaj, R., Gottlieb, E., and Hall, M. N. (2012) Glutaminolysis activates Rag-mTORC1 signaling, Mol. Cell, 47, 349-358, doi: 10.1016/j.molcel.2012.05.043.

39. Mony, V. K., Benjamin, S., and O’Rourke, E. J. (2016) A lysosome-centered view of nutrient homeostasis, Autophagy, 12, 619-631, doi: 10.1080/15548627.2016.1147671.

40. Lim, C.-Y., and Zoncu, R. (2016) The lysosome as a command-and-control center for cellular metabolism lysosomes as orchestrators of cellular metabolism, J. Cell Biol., 214, 653-664, doi: 10.1083/jcb.201607005.

41. Lamming, D. W., and Bar-Peled, L. (2019) Lysosome: the metabolic signaling hub, Traffic, 20, 27-38, doi: 10.1111/tra.12617.

42. Tyagi, R., Shahani, N., Gorgen, L., Ferretti, M., Pryor, W., Chen, P. Y., Swarnkar, S., Worley, P. F., Karbstein, K., Snyder, S. H., and Subramaniam, S. (2015) Rheb inhibits protein synthesis by activating the PERK-eIF2α signaling cascade, Cell Rep., 10, 684-693, doi: 10.1016/j.celrep.2015.01.014.

43. Martina, J. A., and Puertollano, R. (2013) Rag GTPases mediate amino acid-dependent recruitment of TFEB and MITF to lysosomes, J. Cell Biol., 200, 475-491, doi: 10.1083/jcb.201209135.

44. Goberdhan, D. C. (2010) Intracellular amino acid sensing and mTORC1-regulated growth: new ways to block an old target? Curr. Opin. Investig. Drugs Lond. Engl., 11, 1360-1367.

45. Ögmundsdóttir, M. H., Heublein, S., Kazi, S., Reynolds, B., Visvalingam, S. M., Shaw, M. K., and Goberdhan, D. C. I. (2012) Proton-assisted amino acid transporter PAT1 complexes with Rag GTPases and activates TORC1 on late endosomal and lysosomal membranes, PLoS One 7, e36616, doi: 10.1371/journal.pone.0036616.

46. Zoncu, R., Sabatini, D. M., and Efeyan, A. (2011) mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 12, 21-35, doi: 10.1038/nrm3025.

47. Kailash, R., and Aylett, C. H. S. (2018) Signal integration in the (m)TORC1 growth pathway, Front. Biol., 13, 237-262, doi: 10.1007/s11515-018-1501-7.

48. Lei, H.-T., Ma, J., Sanchez Martinez, S., and Gonen, T. (2018) Crystal structure of arginine-bound lysosomal transporter SLC38A9 in the cytosol-open state, Nat. Struct. Mol. Biol., 25, 522-527, doi: 10.1038/s41594-018-0072-2.

49. Cherfils, J. (2017) Encoding allostery in mTOR signaling: the structure of the Rag GTPase/ragulator complex, Mol. Cell, 68, 823-824, doi: 10.1016/j.molcel.2017.11.027.

50. Mu, Z., Wang, L., Deng, W., Wang, J., and Wu, G. (2017) Structural insight into the Ragulator complex which anchors mTORC1 to the lysosomal membrane, Cell Discov., 3, 17049, doi: 10.1038/celldisc.2017.49.

51. Yonehara, R., Nada, S., Nakai, T., Nakai, M., Kitamura, A., Ogawa, A., Nakatsumi, H., Nakayama, K. I., Li, S., Standley, D. M., Yamashita, E., Nakagawa, A., and Okada, M. (2017) Structural basis for the assembly of the Ragulator-Rag GTPase complex, Nat. Commun., 8, 1625, doi: 10.1038/s41467-017-01762-3.

52. Zhang, T., Wang, R., Wang, Z., Wang, X., Wang, F., and Ding, J. (2017) Structural basis for Ragulator functioning as a scaffold in membrane-anchoring of Rag GTPases and mTORC1, Nat. Commun., 8, 1394, doi: 10.1038/s41467-017-01567-4.

53. Yu, Y., Li, S., Xu, X., Li, Y., Guan, K., Arnold, E., and Ding, J. (2005) Structural basis for the unique biological function of small GTPase RHEB, J. Biol. Chem., 280, 17093-17100, doi: 10.1074/jbc.M501253200.

54. Mazhab-Jafari, M. T., Rohou, A., Schmidt, C., Bueler, S. A., Benlekbir, S., Robinson, C. V., and Rubinstein, J. L. (2016) Atomic model for the membrane-embedded VO motor of a eukaryotic v-ATPase, Nature, 539, 118-122, doi: 10.2210/pdb5tj5/pdb.

55. Zhao, J., Benlekbir, S., and Rubinstein, J. L. (2015) Electron cryomicroscopy observation of rotational states in a eukaryotic v-ATPase, Nature, 521, 241-245, doi: 10.1038/nature14365.

56. Aylett, C. H. S., Sauer, E., Imseng, S., Boehringer, D., Hall, M. N., Ban, N., and Maier, T. (2016) Architecture of human mTOR complex 1, Science, 351, 48-52, doi: 10.1126/science.aaa3870.

57. Yang, H., Wang, J., Liu, M., Chen, X., Huang, M., Tan, D., Dong, M.-Q., Wong, C. C. L., Wang, J., Xu, Y., and Wang, H.-W. (2016) 4.4 Å Resolution Cryo–EM structure of human mTOR complex 1, Protein Cell, 7, 878-887, doi: 10.1007/s13238-016-0346-6.

58. Basso, A. D., Mirza, A., Liu, G., Long, B. J., Bishop, W. R. and Kirschmeier, P. (2005) The farnesyl transferase inhibitor (FTI) SCH66336 (lonafarnib) inhibits Rheb farnesylation and mTOR signaling. Role in FTI enhancement of taxane and tamoxifen anti-tumor activity, J. Biol. Chem., 280, 31101-31108, doi: 10.1074/jbc.M503763200.

59. Rogala, K. B., Gu, X., Kedir, J. F., Abu-Remaileh, M., Bianchi, L. F., Bottino, A. M. S., Dueholm, R., Niehaus, A., Overwijn, D., Fils, A.-C. P., Zhou, S. X., Leary, D., Laqtom, N. N., Brignole, E. J., and Sabatini, D. M. (2019) Structural basis for the docking of mTORC1 on the lysosomal surface, Science, 366, 468-475, doi: 10.1126/science.aay0166.

60. Peng, W., and Jewell, J. L. (2020) Amino acid sensing: architecture of mTORC1 on the lysosome surface, Curr. Biol., 30, 89-91, doi: 10.1016/j.cub.2019.11.087.

61. Fan, S.-J., Snell, C., Turley, H., Li, J.-L., McCormick, R., Perera, S. M. W., Heublein, S., Kazi, S., Azad, A., Wilson, C., Harris, A. L., and Goberdhan, D. C. I. (2016) PAT4 levels control amino-acid sensitivity of rapamycin-resistant mTORC1 from the Golgi and affect clinical outcome in colorectal cancer, Oncogene, 35, 3004-3015, doi: 10.1038/onc.2015.363.

62. Pedroso, J. A. B., Zampieri, T. T., and Donato, J. (2015) Reviewing the effects of L-leucine supplementation in the regulation of food intake, energy balance, and glucose homeo-stasis, Nutrients, 7, 3914-3937, doi: 10.3390/nu7053914.

63. Nicklin, P., Bergman, P., Zhang, B., Triantafellow, E., Wang, H., Nyfeler, B., Yang, H., Hild, M., Kung, C., Wilson, C., Myer, V. E., MacKeigan, J. P., Porter, J. A., Wang, Y. K., Cantley, L. C., Finan, P. M., and Murphy, L. O. (2009) Bidirectional transport of amino acids regulates mTOR and autophagy, Cell, 136, 521-534, doi: 10.1016/j.cell.2008.11.044.

64. Wyant, G. A., Abu-Remaileh, M., Wolfson, R. L., Chen, W. W., Freinkman, E., Danai, L. V., Vander Heiden, M. G., and Sabatini, D. M. (2017) mTORC1 activator SLC38A9 is required to efflux essential amino acids from lysosomes and use protein as a nutrient, Cell, 171, 642-654, doi: 10.1016/j.cell.2017.09.046.

65. Kilberg, M. S., Shan, J., and Su, N. (2009) ATF4-dependent transcription mediates signaling of amino acid limitation, Trends Endocrinol. Metab., 20, 436-443, doi: 10.1016/j.tem.2009.05.008.

66. Lawrence, R. E., Cho, K. F., Rappold, R., Thrun, A., Tofaute, M., Kim, D. J., Moldavski, O., Hurley, J. H., and Zoncu, R. (2018) A nutrient-induced affinity switch controls mTORC1 activation by its Rag GTPase-ragulator lysosomal scaffold, Nat. Cell Biol., 20, 1052-1063, doi: 10.1038/s41556-018-0148-6.

67. Wong, P.-M., Feng, Y., Wang, J., Shi, R., and Jiang, X. (2015) Regulation of autophagy by coordinated action of mTORC1 and protein phosphatase 2A, Nat. Commun., 6, 8048, doi: 10.1038/ncomms9048.

68. Shen, K., Choe, A., and Sabatini, D. M. (2017) Intersubunit crosstalk in the Rag GTPase heterodimer enables mTORC1 to respond rapidly to amino acid availability, Mol. Cell, 68, 552—565, doi: 10.1016/j.molcel.2017.09.026.

69. Thomas, H. E., Zhang, Y., Stefely, J. A., Veiga, S. R., Thomas, G., Kozma, S. C., and Mercer, C. A. (2018) Mitochondrial complex I activity is required for maximal autophagy, Cell Rep., 24, 2417, doi: 10.1016/j.celrep.2018.07.101.

70. Adachi, Y., De Sousa-Coelho, A. L., Harata, I., Aoun, C., Weimer, S., Shi, X., Gonzalez Herrera, K. N., Takahashi, H., Doherty, C., Noguchi, Y., Goodyear, L. J., Haigis, M. C., Gerszten, R. E., and Patti, M.-E. (2018) l-alanine activates hepatic AMP-activated protein kinase and modulates systemic glucose metabolism, Mol. Metab., 17, 61-70, doi: 10.1016/j.molmet.2018.08.002.

71. Kimball, S. R., Gordon, B. S., Moyer, J. E., Dennis, M. D., and Jefferson, L. S. (2016) Leucine induced dephosphorylation of sestrin2 promotes mTORC1 activation, Cell. Signal., 28, 896-906, doi: 10.1016/j.cellsig.2016.03.008.

72. Parmigiani, A., Nourbakhsh, A., Ding, B., Wang, W.,Kim, Y. C., Akopiants, K., Guan, K.-L., Karin, M., and Budanov, A. V. (2014) Sestrins inhibit mTORC1 kinase activation through the GATOR complex, Cell Rep., 9, 1281-1291, doi: 10.1016/j.celrep.2014.10.019.

73. Wauson, E. M., Zaganjor, E., Lee, A.-Y., Guerra, M. L., Ghosh, A. B., Bookout, A. L., Chambers, C. P., Jivan, A., McGlynn, K., Hutchison, M. R., Deberardinis, R. J., and Cobb, M. H. (2012) The G protein-coupled taste receptor T1R1/T1R3 regulates mTORC1 and autophagy, Mol. Cell, 47, 851-862, doi: 10.1016/j.molcel.2012.08.001.

74. Pezze, P. D., Ruf, S., Sonntag, A. G., Langelaar-Makkinje, M., Hall, P., Heberle, A. M., Navas, P. R., van Eunen, K., Tölle, R. C., Schwarz, J. J., Wiese, H., Warscheid, B., Deitersen, J., Stork, B., Fäßler, E., Schäuble, S., Hahn, U., Horvatovich, P., Shanley, D. P., and Thedieck, K. (2016) A systems study reveals concurrent activation of AMPK and mTOR by amino acids, Nat. Commun., 7, doi: 10.1038/ncomms13254.

75. Krall, A. S., Xu, S., Graeber, T. G., Braas, D., and Christofk, H. R. (2016) Asparagine promotes cancer cell proliferation through use as an amino acid exchange factor, Nat. Commun., 7, 11457, doi: 10.1038/ncomms11457.

76. Dyachok, J., Earnest, S., Iturraran, E. N., Cobb, M. H., and Ross, E. M. (2016) Amino acids regulate mTORC1 by an obligate two-step mechanism, J. Biol. Chem., 291, 22414-22426, doi: 10.1074/jbc.M116.732511.

77. Ruderman, N. B., Xu, X. J., Nelson, L., Cacicedo, J. M., Saha, A. K., Lan, F., and Ido, Y. (2010) AMPK and SIRT1: a long-standing partnership? Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 298, 751-760, doi: 10.1152/ajpendo.00745.2009.

78. Kim, J. H., Lee, C., Lee, M., Wang, H., Kim, K., Park, S. J., Yoon, I., Jang, J., Zhao, H., Kim, H. K., Kwon, N. H., Jeong, S. J., Yoo, H. C., Kim, J. H., Yang, J. S., Lee, M. Y., Lee, C. W., Yun, J., Oh, S. J., Kang, J. S., Martinis, S. A., Hwang, K. Y., Guo, M., Han, G., Han, J. M., and Kim, S. (2017) Control of leucine-dependent mTORC1 pathway through chemical intervention of leucyl-tRNA synthetase and Rag D interaction, Nat. Commun., 8, 732, doi: 10.1038/s41467-017-00785-0.

79. Yoon, M.-S., Son, K., Arauz, E., Han, J. M., Kim, S., and Chen, J. (2016) Leucyl-tRNA synthetase activates Vps34 in amino acid-sensing mTORC1 signaling, Cell Rep., 16, 1510-1517, doi: 10.1016/j.celrep.2016.07.008.

80. Wolfson, R. L., Chantranupong, L., Wyant, G. A., Gu, X., Orozco, J. M., Shen, K., Condon, K. J., Petri, S., Kedir, J., Scaria, S. M., Abu-Remaileh, M., Frankel, W. N., and Sabatini, D. M. (2017) KICSTOR recruits GATOR1 to the lysosome and is necessary for nutrients to regulate mTORC1, Nature, 543, 438-442, doi: 10.1038/nature21423.

81. Tomita, T., Kuzuyama, T., and Nishiyama, M. (2011) Structural basis for leucine-induced allosteric activation of glutamate dehydrogenase, J. Biol. Chem., 286, 37406-37413, doi: 10.1074/jbc.M111.260265.

82. Durán, R. V., MacKenzie, E. D., Boulahbel, H., Frezza, C., Heiserich, L., Tardito, S., Bussolati, O., Rocha, S., Hall, M. N., and Gottlieb, E. (2013) HIF-independent role of prolyl hydroxylases in the cellular response to amino acids, Oncogene, 32, 4549-4556, doi: 10.1038/onc.2012.465.

83. Milkereit, R., Persaud, A., Vanoaica, L., Guetg, A., Verrey, F., and Rotin, D. (2015) LAPTM4b recruits the LAT1-4F2hc Leu transporter to lysosomes and promotes mTORC1 activation, Nat. Commun., 6, 7250, doi: 10.1038/ncomms8250.

84. Shang, P., Valapala, M., Grebe, R., Hose, S., Ghosh, S., Bhutto, I. A., Handa, J. T., Lutty, G. A., Lu, L., Wan, J., Qian, J., Sergeev, Y., Puertollano, R., Zigler, J. S., Xu, G.-T., and Sinha, D. (2017) The amino acid transporter SLC36A4 regulates the amino acid pool in retinal pigmented epithelial cells and mediates the mechanistic target of rapamycin, complex 1 signaling, Aging Cell, 16, 349-359, doi: 10.1111/acel.12561.

85. Andrzejewska, Z., Nevo, N., Thomas, L., Chhuon, C., Bailleux, A., Chauvet, V., Courtoy, P. J., Chol, M., Guerrera, I. C., and Antignac, C. (2016) Cystinosin is a component of the vacuolar H+-ATPase-Ragulator–Rag complex controlling mammalian target of rapamycin complex 1 signaling, J. Am. Soc. Nephrol., 27, 1678-1688, doi: 10.1681/ASN.2014090937.

86. Shen, K., and Sabatini, D. M. (2018) Ragulator and SLC38A9 activate the Rag GTPases through noncanonical GEF mechanisms, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115, 9545-9550, doi: 10.1073/pnas.1811727115.

87. Lee, S. W., Cho, B. H., Park, S. G., and Kim, S. (2004) Aminoacyl–tRNA synthetase complexes: beyond translation, J. Cell Sci., 117, 3725-3734, doi: 10.1242/jcs.01342.

88. Fawal, M.-A., Brandt, M., and Djouder, N. (2015) MCRS1 binds and couples Rheb to amino acid-dependent mTORC1 activation, Dev. Cell, 33, 67-81, doi: 10.1016/j.devcel.2015.02.010.

89. Carroll, B., Maetzel, D., Maddocks, O. D., Otten, G., Ratcliff, M., Smith, G. R., Dunlop, E. A., Passos, J. F., Davies, O. R., Jaenisch, R., Tee, A. R., Sarkar, S., and Korolchuk, V. I. (2016) Control of TSC2-Rheb signaling axis by arginine regulates mTORC1 activity, eLife, 5, e11058, doi: 10.7554/eLife.11058.

90. Jewell, J. L., Kim, Y. C., Russell, R. C., Yu, F.-X., Park, H. W., Plouffe, S. W., Tagliabracci, V. S., and Guan, K.-L. (2015) Differential regulation of mTORC1 by leucine and glutamine, Science, 347, 194-198, doi: 10.1126/science.1259472.

91. Laxman, S., Sutter, B. M., and Tu, B. P. (2014) Methionine is a signal of amino acid sufficiency that inhibits autophagy through the methylation of PP2A, Autophagy, 10, 386-387, doi: 10.4161/auto.27485.

92. Sutter, B. M., Wu, X., Laxman, S., and Tu, B. P. (2013) Methionine inhibits autophagy and promotes growth by inducing the SAM-responsive methylation of PP2A, Cell, 154, 403-415, doi: 10.1016/j.cell.2013.06.041.

93. Chen, L., Wang, K., Long, A., Jia, L., Zhang, Y., Deng, H., Li, Y., Han, J., and Wang, Y. (2017) Fasting-induced hormonal regulation of lysosomal function, Cell Res., 27, 748-763, doi: 10.1038/cr.2017.45.

94. Yuan, W., Guo, S., Gao, J., Zhong, M., Yan, G., Wu, W., Chao, Y., and Jiang, Y. (2017) General control nonderepressible 2 (GCN2) kinase inhibits target of rapamycin complex 1 in response to amino acid starvation in Saccharomyces cerevisiae, J. Biol. Chem., 292, 2660-2669, doi: 10.1074/jbc.M116.772194.

95. Averous, J., Lambert-Langlais, S., Mesclon, F., Carraro, V., Parry, L., Jousse, C., Bruhat, A., Maurin, A.-C., Pierre, P., Proud, C. G., and Fafournoux, P. (2016) GCN2 contributes to mTORC1 inhibition by leucine deprivation through an ATF4 independent mechanism, Sci. Rep. 6, 27698, doi: 10.1038/srep27698.

96. Floyd, J. C., Fajans, S. S., Pek, S., Thiffault, C. A., Knopf, R. F., and Conn, J. W. (1970) Synergistic effect of certain amino acid pairs upon insulin secretion in man, Diabetes, 19, 102-108, doi: 10.2337/diab.19.2.102.

97. Choi, Y. H., Fletcher, P. J., and Anderson, G. H. (2001) Extracellular amino acid profiles in the paraventricular nucleus of the rat hypothalamus are influenced by diet composition, Brain Res., 892, 320-328, doi: 10.1016/s0006-8993(00)03267-4.

98. Su, Y., Lam, T. K. T., He, W., Pocai, A., Bryan, J., Aguilar-Bryan, L., and Gutiérrez-Juárez, R. (2012) Hypothalamic leucine metabolism regulates liver glucose production, Diabetes, 61, 85-93, doi: 10.2337/db11-0857.

99. Xiao, Y., Deng, Y., Yuan, F., Xia, T., Liu, H., Li, Z., Liu, Z., Ying, H., Liu, Y., Zhai, Q., Chen, S., and Guo, F. (2017) ATF4/ATG5 signaling in hypothalamic proopiomelanocortin neurons regulates fat mass via affecting energy expenditure, Diabetes, 66, 1146-1158, doi: 10.2337/db16-1546.

100. Delgoffe, G. M., Pollizzi, K. N., Waickman, A. T., Heikamp, E., Meyers, D. J., Horton, M. R., Xiao, B., Worley, P. F., and Powell, J. D. (2011) The kinase mTOR regulates the differentiation of helper T cells through the selective activation of signaling by mTORC1 and mTORC2, Nat. Immunol., 12, 295-303, doi: 10.1038/ni.2005.

101. Bao, W., Wang, Y., Fu, Y., Jia, X., Li, J., Vangan, N., Bao, L., Hao, H., and Wang, Z. (2015) mTORC1 regulates flagellin-induced inflammatory response in macrophages, PLoS One, 10, e0125910, doi: 10.1371/journal.pone.0125910.

102. Decker, B., and Pumiglia, K. (2018) mTORc1 activity is necessary and sufficient for phosphorylation of eNOS S1177, Physiol. Rep., 6, e13733, doi: 10.14814/phy2.13733.

103. Nesterov, S. V., Yaguzhinsky, L. S., Podoprigora, G. I., and Nartsissov, Y. R. (2018) Autocatalytic cycle in the pathogenesis of diabetes mellitus: biochemical and pathophysiological aspects of metabolic therapy with natural amino acids on the example of glycine, Diabetes Mellit., 21, 283-292, doi: 10.14341/DM9529.

104. Podoprigora, G. I., and Nartsissov, Y. R. (2009) Effect of glycine on the microcirculation in rat mesenteric vessels, Bull. Exp. Biol. Med., 147, 308-311, doi: 10.1007/s10517-009-0498-y.

105. Podoprigora, G. I., Nartsissov, Y. R., and Aleksandrov, P. N. (2005) Effect of glycine on microcirculation in pial vessels of rat brain, Bull. Exp. Biol. Med., 139, 675-677, doi: 10.1007/s10517-005-0375-2.

106. Podoprigora, G. I., Blagosklonov, O., Angoué, O., Boulahdour, H., and Nartsissov, Y. R. (2012) Assessment of microcirculatory effects of glycine by intravital microscopy in rats, Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc., 2012, 2651-2654, doi: 10.1109/EMBC.2012.6346509.