БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 3, с. 387–398

УДК 571.175.722

Интерлейкин-4 восстанавливает чувствительность к инсулину в инсулинорезистентных остеобластах, повышая экспрессию субстрата рецептора инсулина 1

© 2020 Ж. Чао 1, Д. Ли 1, Ц. Юэ 1, Ц. Хуан 1, Ю. Коу 1, Ц. Чжоу 1, Ю. Гао 1, Т. Хасэгава 2, Ц. Го 1, М. Ли 1*

Department of Bone Metabolism, School of Stomatology Shandong University, Shandong Provincial Key Laboratory of Oral Tissue Regeneration, Jinan 250012, China; E-mail: liminqi@sdu.edu.cn

Department of Developmental Biology of Hard Tissue, Graduate School of Dental Medicine, Hokkaido University, Sapporo 060-8586, Japan

Поступила в редакцию 14.10.2019
После доработки 30.11.2019
Принята к публикации 31.12.2019

DOI: 10.31857/S0320972520030094

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ожирение, инсулиновая резистентность, интерлейкин-4, остеобласты.

Аннотация

Ожирение и латентные воспалительные процессы могут привести к возникновению резистентности к инсулину и развитию диабета 2-го типа (T2D – type 2 diabetes). В настоящей работе для изучения механизма восстановления чувствительности клеток к действию инсулина с помощью противовоспалительного интерлейкина-4 (IL-4 – interleukin-4) была создана модель инсулиновой резистентности с использованием остеобластов. Нами было показано, что IL-4 ингибирует пролиферацию клеток в зависимости от его концентрации и длительности воздействия. Устойчивость к действию инсулина в значительной степени понижала уровни фосфорилирования белков, выступающих в качестве субстратов инсулинового рецептора, а именно белков IRS1(Tyr612), Akt (Ser473) и AS160 (Ser318). Добавление IL-4 в модель инсулиновой резистентности вызывало дозозависимую стимуляцию фосфорилирования белков IRS1, Akt и AS160. В концентрации 50 нг/мл IL-4 полностью восстанавливал процесс активации инсулинового каскада в резистентных к инсулину клетках. Кроме того, IL-4 способствовал повышению уровня экспрессии белка IRS1 в зависимости от продолжительности воздействия. Мы предполагаем, что IL-4 восстанавливает чувствительность остеобластов к действию инсулина путем повышения уровня экспрессии белка IRS1. Также нами было показано, что IL-4 способствует экспрессии остеопротегерина (OPG) в зависимости от продолжительности экспонирования. Этот эффект может играть важную роль в регуляции обмена энергии во всем организме.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Li M. получил частичную поддержку от Государственного фонда естественных наук Китая (National Nature Science Foundation of China, грант № 81470719 и № 81611140133) и проекта Shuong Key Research and development Project (Grant No. 2018GSF118114). Guo J. получил поддержку от Государственного фонда естественных наук Китая (National Nature Science Foundation of China, грант № 81771108).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов исследований.

Список литературы

1. Bluher, M. (2016) Adipose tissue inflammation: a cause or consequence of obesity-related insulin resistance? Clin. Sci. (Lond.), 130, 1603–1614, doi: 10.1042/cs20160005.

2. Karalliedde, J., and Gnudi, L. (2016) Diabetes mellitus, a complex and heterogeneous disease, and the role of insulin resistance as a determinant of diabetic kidney disease, Nephrol. Dial. Transplant., 31, 206–213, doi: 10.1093/ndt/gfu405.

3. Ebstein, W. (2002) Invited comment on W. Ebstein: On the therapy of diabetes mellitus, in particular on the application of sodium salicylate, J. Mol. Med. (Berl.), 80, 618.

4. Hotamisligil, G.S., Shargill, N.S., and Spiegelman, B.M. (1993) Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance, Science, 259, 87–91, doi: 10.1126/science.7678183.

5. Hundal, R.S., Petersen, K.F., Mayerson, A.B., Randhawa, P.S., Inzucchi, S., Shoelson, S.E., and Shulman, G.I. (2002) Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes, J. Clin. Invest., 109, 1321–1326, doi: 10.1172/jci14955.

6. Shoelson, S.E., Lee, J., and Goldfine, A.B. (2006) Inflammation and insulin resistance, J. Clin. Invest., 116, 1793–1801, doi: 10.1172/jci29069.

7. Ricardo-Gonzalez, R.R., Red Eagle, A., Odegaard, J.I., Jouihan, H., Morel, C.R., Heredia, J.E., Mukundan, L., Wu, D., Locksley, R.M., and Chawla, A. (2010) IL-4/STAT6 immune axis regulates peripheral nutrient metabolism and insulin sensitivity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 22617–22622, doi: 10.1073/pnas.1009152108.

8. Darkhal, P., Gao, M., Ma, Y., and Liu, D. (2015) Blocking high-fat diet-induced obesity, insulin resistance and fatty liver by overexpression of Il-13 gene in mice, Int. J. Obes. (Lond.), 39, 1292–1299, doi: 10.1038/ijo.2015.52.

9. Stafeev, I.S., Michurina, S.S., Podkuychenko, N.V., Vorotnikov, A.V., Menshikov, M.Y., and Parfyonova, Y.V. (2018) Interleukin-4 restores insulin sensitivity in lipid induced insulinresistant adipocytes, Biochemistry (Moscow), 83, 498–506, doi: 10.1134/s0006297918050036.

10. Ferron, M., Wei, J., Yoshizawa, T., Del Fattore, A., DePinho, R.A., Teti, A., Ducy, P., and Karsenty, G. (2010) Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism, Cell, 142, 296–308, doi: 10.1016/j.cell.2010.06.003.

11. Avnet, S., Sciacca, L., Salerno, M., Gancitano, G., Cassarino, M.F., Longhi, A., Zakikhani, M., Carboni, J.M., Gottardis, M., Giunti, A., Pollak, M., Vigneri, R., and Baldini, N. (2009) Insulin receptor isoform A and insulin-like growth factor II as additional treatment targets in human osteosarcoma, Cancer Res., 69, 2443–2452, doi: 10.1158/0008-5472.can-08-2645.

12. Clemens, T.L., and Karsenty, G. (2011) The osteoblast: an insulin target cell controlling glucose homeostasis, J. Bone Miner. Res., 26, 677–680, doi: 10.1002/jbmr.321.

13. Wei, J., Ferron, M., Clarke, C.J., Hannun, Y.A., Jiang, H., Blaner, W.S., and Karsenty, G. (2014) Bone-specific insulin resistance disrupts whole-body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation, J. Clin. Invest., 124, 1–13, doi: 10.1172/jci72323.

14. Bilotta, F.L., Arcidiacono, B., Messineo, S., Greco, M., Chiefari, E., Britti, D., Nakanishi, T., Foti, D.P., and Brunetti, A. (2018) Insulin and osteocalcin: further evidence for a mutual cross-talk, Endocrine, 59, 622–632, doi: 10.1007/s12020-017-1396-0.

15. Shaw, L.M. (2011) The insulin receptor substrate (IRS) proteins: at the intersection of metabolism and cancer, Cell Cycle, 10, 1750–1756, doi: 10.4161/cc.10.11.15824.

16. Stafeev, I.S., Vorotnikov, A.V., Ratner, E.I., Menshikov, M.Y., and Parfyonova, Y.V. (2017) Latent inflammation and insulin resistance in adipose tissue, Int. J. Endocrinol., 2017, 5076732, doi: 10.1155/2017/5076732.

17. Boura-Halfon, S., and Zick, Y. (2009) Serine kinases of insulin receptor substrate proteins, Vitam. Horm., 80, 313–349, doi: 10.1016/s0083-6729(08)00612-2.

18. Boura-Halfon, S., and Zick, Y. (2009) Phosphorylation of IRS proteins, insulin action, and insulin resistance, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 296, E581–E591, doi: 10.1152/ajpendo.90437.2008.

19. Zick, Y. (2004) Uncoupling insulin signalling by serine/threonine phosphorylation: a molecular basis for insulin resistance, Biochem. Soc. Trans., 32, 812–816, doi: 10.1042/bst0320812.

20. Ura, K., Morimoto, I., Watanabe, K., Saito, K., Yanagihara, N., and Eto, S. (2000) Interleukin (IL)-4 and IL-13 inhibit the differentiation of murine osteoblastic MC3T3-E1 cells, Endocr. J., 47, 293–302, doi: 10.1507/endocrj.47.293.

21. Riancho, J.A., Zarrabeitia, M.T., Olmos, J.M., Amado, J.A., and Gonzalez-Macias, J. (1993) Effects of interleukin-4 on human osteoblast-like cells, Bone Miner., 21, 53–61, doi: 10.1016/s0169-6009(08)80120-1.

22. Riancho, J.A., González-Marcias, J., Amado, J.M., Olmos, J.M., and Fernández-Luna, J.L. (1995) Interleukin-4 as a bone regulatory factor: effects on murine osteoblast-like cells, J. Endocrinol. Invest., 18, 174–179.

23. Frost, A., Jonsson, K.B., Brandstrom, H., Ljunghall, S., Nilsson, O., and Ljunggren, O. (2001) Interleukin (IL)-13 and IL-4 inhibit proliferation and stimulate IL-6 formation in human osteoblasts: evidence for involvement of receptor subunits IL-13R, IL-13Ralpha, and IL-4Ralpha, Bone, 28, 268–274.

24. Silfversward, C.J., Penno, H., Frost, A., Nilsson, O., and Ljunggren, O. (2010) Expression of markers of activity in cultured human osteoblasts: effects of interleukin-4 and interleukin-13, Scand. J. Clin. Lab. Invest., 70, 338–342, doi: 10.3109/00365513.2010.488698.

25. Taniguchi, C.M., Emanuelli, B., and Kahn, C.R. (2006) Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 7, 85–96, doi: 10.1038/nrm1837.

26. O’Connor, J.C., Sherry, C.L., Guest, C.B., and Freund, G.G. (2007) Type 2 diabetes impairs insulin receptor substrate-2-mediated phosphatidylinositol 3-kinase activity in primary macrophages to induce a state of cytokine resistance to IL-4 in association with overexpression of suppressor of cytokine signaling-3, J. Immunol., 178, 6886–6893, doi: 10.4049/jimmunol.178.11.6886.

27. Myers, M.G., Jr., and White, M.F. (1996) Insulin signal transduction and the IRS proteins, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36, 615–658, doi: 10.1146/annurev.pa.36.040196.003151.

28. Paz, K., Voliovitch, H., Hadari, Y.R., Roberts, C.T., Jr., LeRoith, D., and Zick, Y. (1996) Interaction between the insulin receptor and its downstream effectors. Use of individually expressed receptor domains for structure/function analysis, J. Biol. Chem., 271, 6998–7003, doi: 10.1074/jbc.271.12.6998.

29. Sun, X.J., Miralpeix, M., Myers, M.G., Jr., Glasheen, E.M., Backer, J.M., Kahn, C.R., and White, M.F. (1992) Expression and function of IRS-1 in insulin signal transmission, J. Biol. Chem., 267, 22662–22672.

30. Ferron, M., Hinoi, E., Karsenty, G., and Ducy, P. (2008) Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 5266–5270, doi: 10.1073/pnas.0711119105.

31. Lee, N.K., Sowa, H., Hinoi, E., Ferron, M., Ahn, J.D., Confavreux, C., Dacquin, R., Mee, P.J., McKee, M.D., Jung, D.Y., Zhang, Z., Kim, J.K., Mauvais-Jarvis, F., Ducy, P., and Karsenty, G. (2007) Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton, Cell, 130, 456–469, doi: 10.1016/j.cell.2007.05.047.