БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 3, с. 307–323

УДК 577.1

Метаболическая регуляция дифференцировки стволовых клеток млекопитающих

Обзор

© 2020 П.А. Тюрин-Кузьмин 1*, А.Ю. Молчанов 2, В.И. Чечехин 1, А.М. Иванова 1, К.Ю. Кулебякин 1

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, 119991 Москва, Россия; электронная почта: tyurinkuzmin.p@gmail.com

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119234 Москва, Россия

Поступила в редакцию 28.10.2019
После доработки 19.01.2020
Принята к публикации 19.01.2020

DOI: 10.31857/S0320972520030021

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метаболизм, плюрипотентные стволовые клетки, мезенхимные стволовые клетки, гликолиз, окислительное фосфорилирование.

Аннотация

Формирование нормальной структуры ткани, поддержание ее гомеостаза и восстановление после повреждений требуют пролиферации и дифференцировки стволовых клеток. Отличительной особенностью данных клеток является уникальная организация метаболических путей, при которой вклад различных путей получения энергии в общий клеточный метаболизм кардинальным образом отличается от такового у дифференцированных клеток. При этом изменение организации метаболизма при дифференцировке как эмбриональных, так и постнатальных стволовых клеток обладает целым рядом закономерностей. Более того, изменение метаболизма стволовых клеток является не просто следствием дифференцировки, но и активным регулятором этого процесса. Метаболические ферменты и интермедиаты регулируют и направляют процессы поддержания клеток в стволовом состоянии, их самообновления и дифференцировки. В данном обзоре рассмотрены закономерности и молекулярные механизмы переключения метаболизма стволовых клеток по мере их перехода из плюрипотентного состояния в дифференцированные клетки. Особый упор сделан на то, как протекающие в клетках метаболические процессы регулируют их функции, способность к дифференцировке и выбор конкретного направления развития стволовых клеток.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (грант № 18-015-00421), (П.А.Т.-К.) в части регуляции метаболизма плюрипотентных стволовых клеток, а также Российским научным фондом (грант № 19-75-30007) в части регуляции метаболизма постнатальных стволовых клеток (К.Ю.К.). П.А.Т.-К. поддержан стипендией Президента России для молодых ученых СП-2903.2019.4.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов исследований.

Список литературы

1. Pedersen, R.A., Wu, K., and Balakier, H. (1986) Origin of the inner cell mass in mouse embryos: cell lineage analysis by microinjection, Dev. Biol., 117, 581–595, doi: 10.1016/0012-1606(86)90327-1.

2. Гилберт С.Ф. (2010) Биология развития, Политехника, Санкт-Петербург.

3. Morgani, S., Nichols, J., and Hadjantonakis, A.K. (2017) The many faces of Pluripotency: in vitro adaptations of a continuum of in vivo states, BMC Dev. Biol., 17, 7, doi: 10.1186/s12861-017-0150-4.

4. Weinberger, L., Ayyash, M., Novershtern, N., and Hanna, J.H. (2016) Dynamic stem cell states: naive to primed pluripotency in rodents and humans, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 17, 155.

5. Ryall, J.G., Cliff, T., Dalton, S., and Sartorelli, V. (2015) Metabolic reprogramming of stem cell epigenetics, Cell Stem Cell, 17, 651–662, doi: 10.1016/j.stem.2015.11.012.

6. Martin, K.L., and Leese, H.J. (1995) Role of glucose in mouse preimplantation embryo development, Mol. Reprod. Dev., 40, 436–443, doi: 10.1002/mrd.1080400407.

7. Houghton, F.D., Thompson, J.G., Kennedy, C.J., and Leese, H.J. (1996) Oxygen consumption and energy metabolism of the early mouse embryo, Mol. Reprod. Dev., 44, 476–485, doi: 10.1002/(SICI)1098-2795(199608)44:4<476::AID-MRD7>3.0.CO;2-I.

8. Prigione, A., and Adjaye, J. (2010) Modulation of mitochondrial biogenesis and bioenergetic metabolism upon in vitro and in vivo differentiation of human ES and iPS cells, Int. J. Dev. Biol., 54, 1729–1741, doi: 10.1387/ijdb.103198ap.

9. Morrison, S.J., and Spradling, A.C. (2008) Stem cells and niches: mechanisms that promote stem cell maintenance throughout life, Cell, 132, 598–611, doi: 10.1016/j.cell.2008.01.038.

10. Нимирицкий П., Сагарадзе Г., Ефименко А., Макаревич П., Ткачук В. (2018) Ниша стволовой клетки, Цитология, 60.

11. Moussaieff, A., Kogan, N.M., and Aberdam, D. (2015) Concise review: energy metabolites: key mediators of the epigenetic state of pluripotency, Stem Cells, 33, 2374–2380, doi: 10.1002/stem.2041.

12. Rivera, L.B., and Bergers, G. (2014) Angiogenesis. Targeting vascular sprouts, Science, 344, 1449–1450, doi: 10.1126/science.1257071.

13. Kim, H.J., Miyazaki, M., Man, W.C., and Ntambi, J.M. (2002) Sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs) as regulators of lipid metabolism: polyunsaturated fatty acids oppose cholesterol-mediated induction of SREBP-1 maturation, Ann. N. Y. Acad. Sci., 967, 34–42, doi: 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04261.x.

14. Inoue, J., Kumagai, H., Terada, T., Maeda, M., Shimizu, M., and Sato, R. (2001) Proteolytic activation of SREBPs during adipocyte differentiation, Biochem. Biophys. Res. Commun., 283, 1157–1161, doi: 10.1006/bbrc.2001.4915.

15. Zheng, L., Roeder, R.G., and Luo, Y. (2003) S phase activation of the histone H2B promoter by OCA-S, a coactivator complex that contains GAPDH as a key component, Cell, 114, 255–266, doi: 10.1016/s0092-8674(03)00552-x.

16. Wellen, K.E., Hatzivassiliou, G., Sachdeva, U.M.,Bui, T.V., Cross, J.R., and Thompson, C.B. (2009) ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation, Science, 324, 1076–1080, doi: 10.1126/science.1164097.

17. Ryall, J.G. (2012) The role of sirtuins in the regulation of metabolic homeostasis in skeletal muscle, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care., 15, 561–566, doi: 10.1097/MCO.0b013e3283590914.

18. Canto, C., Menzies, K.J., and Auwerx, J. (2015) NAD(+) Metabolism and the control of energy homeostasis: a balancing act between mitochondria and the nucleus, Cell Metab., 22, 31–53, doi: 10.1016/j.cmet.2015.05.023.

19. Shi, Y.J., Matson, C., Lan, F., Iwase, S., Baba, T., and Shi, Y. (2005) Regulation of LSD1 histone demethylase activity by its associated factors, Mol. Cell, 19, 857–864, doi: 10.1016/j.molcel.2005.08.027.

20. Hirano, K., and Namihira, M. (2017) FAD influx enhances neuronal differentiation of human neural stem cells by facilitating nuclear localization of LSD1, FEBS Open Bio, 7, 1932–1942, doi: 10.1002/2211-5463.12331.

21. Whyte, W.A., Bilodeau, S., Orlando, D.A., Hoke, H.A., Frampton, G.M., Foster, C.T., Cowley, S.M., andYoung, R.A. (2012) Enhancer decommissioning by LSD1 during embryonic stem cell differentiation, Nature, 482, 221–225, doi: 10.1038/nature10805.

22. Tsukada, Y., Fang, J., Erdjument-Bromage, H., Warren, M.E., Borchers, C.H., Tempst, P., and Zhang, Y. (2006) Histone demethylation by a family of JmjC domain-containing proteins, Nature, 439, 811–816, doi: 10.1038/nature04433.

23. Yang, H., Lin, H., Xu, H., Zhang, L., Cheng, L., Wen, B., Shou, J. Guan, K., Xiong, Y., and Ye, D. (2014) TET-catalyzed 5-methylcytosine hydroxylation is dynamically regulated by metabolites, Cell Res., 24, 1017–1020, doi: 10.1038/cr.2014.81.

24. Zhang, J., Khvorostov, I., Hong, J.S., Oktay, Y., Vergnes, L., Nuebel, E., Wahjudi, P.N., Setoguchi, K., Wang, G., Do, A., Jung, H.J., McCaffery, J.M., Kurland, I.J., Reue, K.,Lee, W.N., Koehler, C.M., and Teitell, M.A. (2011) UCP2 regulates energy metabolism and differentiation potential of human pluripotent stem cells, EMBO J., 30, 4860–4873, doi: 10.1038/emboj.2011.401.

25. Warburg, O., Wind, F., and Negelein, E. (1927) The metabolism of tumors in the body, J. Gen. Physiol., 8, 519–530, doi: 10.1085/jgp.8.6.519.

26. Vander Heiden, M.G., Cantley, L.C., and Thompson, C.B. (2009) Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation, Science, 324, 1029–1033, doi: 10.1126/science.1160809.

27. Rodimova, S.A., Meleshina, A.V., Kalabusheva, E.P., Dashinimaev, E.B., Reunov, D.G., Torgomyan, H.G., Vorotelyak, E.A., and Zagaynova, E.V. (2019) Metabolic activity and intracellular pH in induced pluripotent stem cells differentiating in dermal and epidermal directions, Methods Appl. Fluoresc., 7, 044002, doi: 10.1088/2050-6120/ab3b3d.

28. Nelson, D.L., and Cox, M.M. (2005) Lehninger principles of biochemistry, WH Freeman and Company, New York, pp. 1216.

29. Becker, K.A., Ghule, P.N., Therrien, J.A., Lian, J.B., Stein, J.L., van Wijnen, A.J., and Stein, G.S. (2006) Self-renewal of human embryonic stem cells is supported by a shortened G1 cell cycle phase, J. Cell. Physiol., 209, 883–893, doi: 10.1002/jcp.20776.

30. Boyer ,L.A., Lee, T.I., Cole, M.F., Johnstone, S.E., Levine, S.S., Zucker, J.P., Guenther, M.G., Kumar, R.M., Murray, H.L., Jenner, R.G., Gifford, D.K., Melton, D.A., Jaenisch, R., and Young, R.A. (2005) Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells, Cell, 122, 947–956, doi: 10.1016/j.cell.2005.08.020.

31. Madden, D.T., Davila-Kruger, D., Melov, S., and Bredesen, D.E. (2011) Human embryonic stem cells express elevated levels of multiple pro-apoptotic BCL-2 family members, PLoS One, 6, e28530, doi: 10.1371/journal.pone.0028530.

32. Setoguchi, K., TeSlaa, T., Koehler, C.M., and Teitell, M.A. (2016) P53 Regulates rapid apoptosis in human pluripotent stem cells, J. Mol. Biol., 428, 1465–1475, doi: 10.1016/j.jmb.2015.07.019.

33. Saretzki, G., Armstrong, L., Leake, A., Lako, M., and von Zglinicki, T. (2004) Stress defense in murine embryonic stem cells is superior to that of various differentiated murine cells, Stem Cells, 22, 962–971, doi: 10.1634/stemcells.22-6-962.

34. Dahan, P., Lu, V., Nguyen, R.M.T., Kennedy, S.A.L., and Teitell, M.A. (2019) Metabolism in pluripotency: both driver and passenger? J. Biol. Chem., 294, 5420–5429, doi: 10.1074/jbc.TM117.000832.

35. Krauss, S., Zhang, C.Y., and Lowell, B.B. (2005) The mitochondrial uncoupling-protein homologues, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 6, 248–261, doi: 10.1038/nrm1572.

36. Diano, S., and Horvath, T.L. (2012) Mitochondrial uncoupling protein 2 (UCP2) in glucose and lipid metabolism, Trends Mol. Med., 18, 52–58, doi: 10.1016/j.molmed.2011.08.003.

37. Berardi, M.J., and Chou, J.J. (2014) Fatty acid flippase activity of UCP2 is essential for its proton transport in mitochondria, Cell Metab., 20, 541–552, doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.004.

38. Bouillaud, F. (2009) UCP2, not a physiologically relevant uncoupler but a glucose sparing switch impacting ROS production and glucose sensing, Biochim. Biophys. Acta, 1787, 377–383, doi: 10.1016/j.bbabio.2009.01.003.

39. Varum, S., Rodrigues, A.S., Moura, M.B., Momcilovic, O., Easley, C.A. 4th, Ramalho-Santos, J. Van Houten, B., and Schatten, G. (2011) Energy metabolism in human pluripotent stem cells and their differentiated counterparts, PLoS One, 6, e20914.

40. Zee, B.M., Levin, R.S., Xu, B., LeRoy, G., Wingreen, N.S., and Garcia, B.A. (2010) In vivo residue-specific histone methylation dynamics, J. Biol. Chem., 285, 3341–3350, doi: 10.1074/jbc.M109.063784.

41. Chen, G., and Wang, J. (2019) A regulatory circuitry locking pluripotent stemness to embryonic stem cell: interaction between threonine catabolism and histone methylation, Semin. Cancer Biol., 57, 72–78, doi: 10.1016/j.semcancer.2019.01.005.

42. Cho, Y.M., Kwon, S., Pak, Y.K., Seol, H.W., Choi, Y.M., Park, D.J., Park, K.S., and Lee, H.K. (2006) Dynamic changes in mitochondrial biogenesis and antioxidant enzymes during the spontaneous differentiation of human embryonic stem cells, Biochem. Biophys. Res. Commun., 348, 1472–1478, doi: 10.1016/j.bbrc.2006.08.020.

43. Lu, V., Dahan, P., Ahsan, F.M., Patananan, A.N.,Roy, I.J., Torres, A. Jr., Nguyen, R.M.T., Huang,D.,Braas, D., and Teitell, M.A. (2019) Mitochondrial metabolism and glutamine are essential for mesoderm differentiation of human pluripotent stem cells, Cell Res., 29, 596–598, doi: 10.1038/s41422-019-0191-2.

44. Novoseletskaya, E.S., Grigorieva, O.A., Efimenko, A.Y., and Kalinina, N.I. (2019). Extracellular matrix in the regulation of stem cell differentiation, Biochemistry (Moscow), 84, 232–240.

45. Simsek, T., Kocabas, F., Zheng, J., Deberardinis, R.J., Mahmoud, A.I., Olson, E.N., Schneider, J.W.,Zhang, C.C., and Sadek, H.A. (2010) The distinct metabolic profile of hematopoietic stem cells reflects their location in a hypoxic niche, Cell Stem Cell, 7, 380–390, doi: 10.1016/j.stem.2010.07.011.

46. Oburoglu, L., Romano, M., Taylor, N., and Kinet, S. (2016) Metabolic regulation of hematopoietic stem cell commitment and erythroid differentiation, Curr. Opin. Hematol., 23, 198–205, doi: 10.1097/MOH.0000000000000234.

47. Ito, K., Carracedo, A., Weiss, D., Arai, F., Ala, U.,Avigan, D.E., Schafer, Z.T., Evans, R.M., Suda, T.,Lee, C.H., and Pandolfi, P.P. (2012) A PML-PPAR-delta pathway for fatty acid oxidation regulates hematopoietic stem cell maintenance, Nat. Med., 18, 1350–1358, doi: 10.1038/nm.2882.

48. Kalinina, N.I., Sysoeva, V.Y., Rubina, K.A., and Tkachuk, V.A. (2011) Mesenchymal stem cells in tissue growth and repair, Acta Naturae, 3, 32–39.

49. Murray, I.R., West,C.C., Hardy,W.R., James, A.W.,Park, T.S., Nguyen, A., Tawonsawatruk, T., Lazzari, L. Soo, C., and Peault, B. (2014) Natural history of mesenchymal stem cells, from vessel walls to culture vessels, Cell. Mol. Life Sci., 71, 1353–1374, doi: 10.1007/s00018-013-1462-6.

50. Mendez-Ferrer, S., Michurina, T.V., Ferraro, F.,Mazloom, A.R., Macarthur, B.D., Lira, S.A., Scadden, D.T., Ma’ayan, A., Enikolopov, G.N., and Frenette, P.S. (2010) Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche, Nature, 466, 829–834, doi: 10.1038/nature09262.

51. Kotova, P.D., Sysoeva, V.Y., Rogachevskaja, O.A., Bystrova, M.F., Kolesnikova, A.S., Tyurin-Kuzmin, P.A., Fadeeva, J.I., Tkachuk, V.A., and Kolesnikov, S.S. (2014) Functional expression of adrenoreceptors in mesenchymal stromal cells derived from the human adipose tissue, Biochim. Biophys. Acta, 1843, 1899–1908, doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.002.

52. Tyurin-Kuzmin, P.A., Fadeeva, J.I., Kanareikina, M.A., Kalinina, N.I., Sysoeva, V.Y., Dyikanov, D.T.,Stambolsky, D.V., and Tkachuk, V.A. (2016) Activation of beta-adrenergic receptors is required for elevated alpha1A-adrenoreceptors expression and signaling in mesenchymal stromal cells, Sci. Rep., 6, 32835, doi: 10.1038/srep32835.

53. Sysoeva, V.Y., Ageeva, L.V., Tyurin-Kuzmin, P.A., Sharonov, G.V., Dyikanov, D.T., Kalinina, N.I., and Tkachuk, V.A. (2017) Local angiotensin II promotes adipogenic differentiation of human adipose tissue mesenchymal stem cells through type 2 angiotensin receptor, Stem Cell Res., 25, 115–122, doi: 10.1016/j.scr.2017.10.022.

54. Lopatina, T., Bruno, S., Tetta, C., Kalinina, N., Porta, M., and Camussi, G. (2014) Platelet-derived growth factor regulates the secretion of extracellular vesicles by adipose mesenchymal stem cells and enhances their angiogenic potential, Cell Commun. Signal., 12, 26, doi: 10.1186/1478-811X-12-26.

55. Rubtsov, Y.P., Suzdaltseva, Y.G., Goryunov, K.V., Kalinina, N.I., Sysoeva, V.Y., and Tkachuk, V.A. (2012) Regulation of immunity via multipotent mesenchymal stromal cells, Acta Naturae, 4, 23–31.

56. Pattappa, G., Heywood, H.K., de Bruijn, J.D., andLee, D.A. (2011) The metabolism of human mesenchymal stem cells during proliferation and differentiation, J. Cell. Physiol., 226, 2562–2570, doi: 10.1002/jcp.22605.

57. Mylotte, L.A., Duffy, A.M., Murphy, M., O’Brien, T., Samali, A., Barry, F., and Szegezdi, E. (2008) Metabolic flexibility permits mesenchymal stem cell survival in an ischemic environment, Stem Cells, 26, 1325–1336, doi: 10.1634/stemcells.2007-1072.

58. Liu, Y., and Ma, T. (2015) Metabolic regulation of mesenchymal stem cell in expansion and therapeutic application, Biotechnol. Prog., 31, 468–481, doi: 10.1002/btpr.2034.

59. Hsu, Y.C., Wu, Y.T., Yu, T.H., and Wei, Y.H. (2016) Mitochondria in mesenchymal stem cell biology and cell therapy: from cellular differentiation to mitochondrial transfer, Semin. Cell Dev. Biol., 52, 119–131, doi: 10.1016/j.semcdb.2016.02.011.

60. Palomaki, S., Pietila, M., Laitinen, S., Pesala, J., Sormunen, R., Lehenkari, P., and Koivunen, P. (2013) HIF-1alpha is upregulated in human mesenchymal stem cells, Stem Cells, 31, 1902–1909, doi: 10.1002/stem.1435.

61. Рылова Ю., Андреева Е., Гогвадзе В., Животовский Б., Буравкова Л. (2012) Этопозид и гипоксия не активируют апоптоз мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток in vitro, Клеточные технологии в биологии и медицине, 3, 148–151.

62. Zhang, Y., Marsboom, G., Toth, P.T., and Rehman, J. (2013) Mitochondrial respiration regulates adipogenic differentiation of human mesenchymal stem cells, PLoS One, 8, e77077, doi: 10.1371/journal.pone.0077077.

63. Chen, C.T., Shih, Y.R.V., Kuo, T.K., Lee, O.K., and Wei, Y.H. (2008) Coordinated changes of mitochondrial biogenesis and antioxidant enzymes during osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells, Stem Cells, 26, 960–968.

64. Esen, E., Chen, J., Karner, C.M., Okunade, A.L., Patterson, B.W., and Long, F. (2013) WNT-LRP5 signaling induces Warburg effect through mTORC2 activation during osteoblast differentiation, Cell Metab., 17, 745–755, doi: 10.1016/j.cmet.2013.03.017.

65. Shum, L.C., White, N.S., Mills, B.N., Bentley, K.L., and Eliseev, R.A. (2016) Energy metabolism in mesenchymal stem cells during osteogenic differentiation, Stem Cells Dev., 25, 114–122, doi: 10.1089/scd.2015.0193.

66. Schieke, S.M., Ma, M., Cao, L., McCoy, J.P. Jr., Liu, C., Hensel, N.F., Barrett, A.J., Boehm, M., and Finkel, T. (2008) Mitochondrial metabolism modulates differentiation and teratoma formation capacity in mouse embryonic stem cells, J. Biol. Chem., 283, 28506–28512, doi: 10.1074/jbc.M802763200.

67. Mandal, S., Lindgren, A.G., Srivastava, A.S., Clark, A.T., and Banerjee, U. (2011) Mitochondrial function controls proliferation and early differentiation potential of embryonic stem cells, Stem Cells, 29, 486–495.