БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 2, с. 248–259

УДК 577.2.04, 577.122.38, 577.122.5, 618.3-06, 612.64, 611.81.013

Нейротрофины мозга плода и плаценты при пренатальной гипергомоцистеинемии

© 2020 А.В. Арутюнян 1**, Ю.П. Милютина 1, А.Д. Щербицкая 2, Г.О. Керкешко 1, И.В. Залозняя 1, А.В. Михель 1

НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, 199034 Санкт-Петербург, Россия; электронная почта: alexarutiunjan@gmail.com

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, 194223 Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 25.09.2019
После доработки 28.10.2019
Принята к публикации 11.11.2019

DOI: 10.31857/S0320972520020086

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: пренатальная гипергомоцистеинемия, нейротрофические факторы, провоспалительные цитокины, плацента, мозг плодов.

Аннотация

Пренатальную гипергомоцистеинемию (ПГГЦ) вызывали путем хронической метиониновой нагрузки во время беременности крыс, что приводило к значительному повышению уровня гомоцистеина не только в крови самок, но и крови и мозге их плодов. При проведении морфометрических исследований на 20-й день беременности отмечалось существенное уменьшение массы плаценты, плодов и их мозга. Установлено, что ПГГЦ приводит к активации материнской иммунной системы, сопровождающейся увеличением содержания провоспалительного IL-1β в крови самок крыс и плодной части плаценты. ПГГЦ вызывала увеличение содержания предшественников нейротрофических факторов BDNF (29 кДа) и NGF (31 кДа) и снижение уровня нейрегулина NRG1 в плаценте, а также увеличение содержания изоформы BDNF (29 кДа) и NRG1 в мозге плодов. В мозге плодов, перенесших ПГГЦ, было обнаружено также повышение активности каспазы-3. Предполагается, что изменение процессинга нейротрофинов при ПГГЦ, наряду с окислительным стрессом и инициируемым им воспалительным процессом, а также апоптозом, играет важную роль в нарушениях развития мозга потомства.

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio. msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM19-137, 16.12.2019.

** Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ (18-015-00099) и Госзадания (АААА-А19-119021290116-1).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием животных, соответствовали этическим стандартам учреждения, в котором были проводены исследования, и утвержденным правовым актам РФ и международных организаций.

Список литературы

1. Onore, C., Careaga, M., and Ashwood, P. (2012) The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism, Brain Behav. Immun., 26, 383–392, doi: 10.1016/j.bbi.2011.08.007.

2. Patterson, P.H. (2009) Immune involvement in schizophrenia and autism: etiology, pathology and animal models, Behav. Brain Res., 204, 313–321, doi: 10.1016/j.bbr.2008.12.016.

3. Wahlbeck, K., Forsen, T., Osmond, C., Barker, D.J., and Eriksson, J.G. (2001) Association of schizophrenia with low maternal body mass index, small size at birth, and thinness during childhood, Arch. Gen. Psychiatry, 58, 48–52, doi: 10.1001/archpsyc.58.1.48.

4. Dhobale, M.V., Pisal, H.R., Mehendale, S.S., and Joshi, S.R. (2013) Differential expression of human placental neurotrophic factors in preterm and term deliveries, Int. J. Dev. Neurosci., 31, 719–723, doi: 10.1016/j.ijdevneu.2013.09.006.

5. Garces, M.F., Sanchez, E., Torres-Sierra, A.L., Ruiz-Parra, A.I., Angel-Muller, E., Alzate, J.P., Sanchez, A.Y., Gomez, M.A., Romero, X.C., Castaneda, Z.E., Sanchez-Rebordelo, E., Dieguez, C., Nogueiras, R., and Caminos, J.E. (2014) Brain-derived neurotrophic factor is expressed in rat and human placenta and its serum levels are similarly regulated throughout pregnancy in both species, Clin. Endocrinol. (Oxf.), 81, 141–151, doi: 10.1111/cen.12391.

6. Tapia-Arancibia, L., Rage, F., Givalois, L., and Arancibia, S. (2004) Physiology of BDNF: focus on hypothalamic function, Front. Neuroendocrinol., 25, 77–107, doi: 10.1016/j.yfrne.2004.04.001.

7. Tometten, M., Blois, S., and Arck, P.C. (2005) Nerve growth factor in reproductive biology: link between the immune, endocrine and nervous system? Chem. Immunol. Allergy, 89, 135–148, doi: 10.1159/000087962.

8. Dammann, O., Bueter, W., Leviton, A., Gressens, P., and Dammann, C.E. (2008) Neuregulin-1: a potential endogenous protector in perinatal brain white matter damage, Neonatology, 93, 182–187, doi: 10.1159/000111119.

9. Esper, R.M., Pankonin, M.S., and Loeb, J.A. (2006) Neuregulins: versatile growth and differentiation factors in nervous system development and human disease, Brain Res. Rev., 51, 161–175, doi: 10.1016/j.brainresrev.2005.11.006.

10. Арутюнян А.В., Милютина Ю.П., Залозняя И.В., Пустыгина А.В., Козина Л.С., Кореневский А.В. (2012) Использование различных экспериментальных моделей гипергомоцистеинемии в нейрохимических исследованиях, Нейрохимия, 29, 83–88.

11. Зильфян В.Н., Кумкумаджян В.А. (1970) Новый метод взятия крови у мелких лабораторных животных, Журн. экспер. и клин. медицины, 10, 12–14.

12. Bradford, M.M. (1976) A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding, Anal. Biochem., 72, 248–254, doi: 10.1006/abio.1976.9999.

13. Bass, J.J., Wilkinson, D.J., Rankin, D., Phillips, B.E., Szewczyk, N.J., Smith, K., and Atherton, P.J. (2017) An overview of technical considerations for Western blotting applications to physiological research, Scand. J. Med. Sci. Sports, 27, 4–25, doi: 10.1111/sms.12702.

14. Arutjunyan, A., Kozina, L., Stvolinskiy, S., Bulygina, Y., Mashkina, A., and Khavinson, V. (2012) Pinealon protects the rat offspring from prenatal hyperhomocysteinemia, Int. J. Clin. Exp. Med., 5, 179–185.

15. Shcherbitskaya, A.D., Milyutina, Y.P., Zaloznyaya, I.V., Arutjunyan, A.V., Nalivaeva, N.N., and Zhuravin, I.A. (2017) The effects of prenatal hyperhomocysteinemia on the formation of memory and the contents of biogenic amines in the rat hippocampus, Neurochem. J., 11, 296-301, doi: 10.1134/s1819712417040080.

16. Koz, S.T., Gouwy, N.T., Demir, N., Nedzvetsky, V.S., Etem, E., and Baydas, G. (2010) Effects of maternal hyperhomocysteinemia induced by methionine intake on oxidative stress and apoptosis in pup rat brain, Int. J. Dev. Neurosci., 28, 325–329, doi: 10.1016/j.ijdevneu.2010.02.006.

17. Baydas, G., Koz, S.T., Tuzcu, M., and Nedzvetsky, V.S. (2008) Melatonin prevents gestational hyperhomocysteinemia-associated alterations in neurobehavioral developments in rats, J. Pineal Res., 44, 181–188, doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00506.x.

18. Baydas, G., Koz, S.T., Tuzcu, M., Nedzvetsky, V.S., and Etem, E. (2007) Effects of maternal hyperhomocysteinemia induced by high methionine diet on the learning and memory performance in offspring, Int. J. Dev. Neurosci., 25, 133–139, doi: 10.1016/j.ijdevneu.2007.03.001.

19. Makhro, A.V., Mashkina, A.P., Solenaya, O.A., Trunova, O.A., Kozina, L.S., Arutyunian, A.V., and Bulygina, E.R. (2008) Prenatal hyperhomocysteinemia as a model of oxidative stress of the brain, Bull. Exp. Biol. Med., 146, 33–35, doi: 10.1007/s10517-008-0233-0.

20. Gerasimova, E., Yakovleva, O., Burkhanova, G., Khaertdinov, N., Sitdikova, G., and Ziyatdinova, G. (2017) Effects of maternal hyperhomocysteinemia on the early physical development and neurobehavioral maturation of rat offspring, BioNanoScience, 7, 155–158, doi: 10.1007/s12668-016-0326-6.

21. Махро А.В., Машкина А.П., Соленая О.А., Трунова О.А., Тюлина О.В., Булыгина Е.Р., Болдырев А.А. (2008) Карнозин защищает от окислительного стресса, вызванного гипергомоцистеинемией, Нейрохимия, 2, 202–208.

22. Tsitsiou, E., Sibley, C.P., D’Souza, S.W., Catanescu, O., Jacobsen, D.W., and Glazier, J.D. (2011) Homocysteine is transported by the microvillous plasma membrane of human placenta, J. Inherit. Metab. Dis., 34, 57–65, doi: 10.1007/s10545-010-9141-3.

23. Арутюнян А.В., Козина Л.С., Арутюнов В.А. (2010) Токсическое влияние пренатальной гипергомоцистеи-немии на потомство (экспериментальное исследование), Журнал акушерства и женских болезней, 59, 16–23.

24. Арутюнян А.В., Пустыгина А.В., Милютина Ю.П., Залозняя И.В., Козина Л.С. (2015) Молекулярные маркеры окислительного стресса у потомства при экспериментальной гипергомоцистеинемии, Мол. медицина, 5, 41–46.

25. Пустыгина А.В., Милютина Ю.П., Залозняя И.В., Арутюнян А.В. (2015) Показатели окислительного стресса в мозге новорожденных крысят, перенесших пренатальную гипергомоцистеинемию, Нейрохимия, 32, 71–77.

26. Gitto, E., Pellegrino, S., Gitto, P., Barberi, I., and Reiter, R.J. (2009) Oxidative stress of the newborn in the pre- and postnatal period and the clinical utility of melatonin, J. Pineal Res., 46, 128–139, doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00649.x.

27. Da Cunha, A.A., Ferreira, A.G., Loureiro, S.O., da Cunha, M.J., Schmitz, F., Netto, C.A., and Wyse, A.T. (2012) Chronic hyperhomocysteinemia increases inflammatory markers in hippocampus and serum of rats, Neurochem Res., 37, 1660–1669, doi: 10.1007/s11064-012-0769-2.

28. Da Cunha, A.A., Ferreira, A.G., and Wyse, A.T. (2010) Increased inflammatory markers in brain and blood of rats subjected to acute homocysteine administration, Metab. Brain Dis., 25, 199–206, doi: 10.1007/s11011-010-9188-8.

29. Zanin, R.F., Bergamin, L.S., Morrone, F.B., Coutinho-Silva, R., de Souza Wyse, A.T., and Battastini, A.M. (2015) Pathological concentrations of homocysteine increases IL-1beta production in macrophages in a P2X7, NF-kB, and erk-dependent manner, Purinergic Signal., 11, 463–470, doi: 10.1007/s11302-015-9464-5.

30. Xu, X., Yang, X.Y., He, B.W., Yang, W.J., and Cheng, W.W. (2016) Placental NRP1 and VEGF expression in pre-eclamptic women and in a homocysteine-treated mouse model of pre-eclampsia, Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 196, 69–75, doi: 10.1016/j.ejogrb.2015.11.017.

31. Bilbo, S.D., and Schwarz, J.M. (2009) Early-life programming of later-life brain and behavior: a critical role for the immune system, Front. Behav. Neurosci., 3, doi: 10.3389/neuro.08.014.2009.

32. Jakubowski, H. (2004) Molecular basis of homocysteine toxicity in humans, Cell. Mol. Life Sci., 61, 470–487, doi: 10.1007/s00018-003-3204-7.

33. Smith, S.E., Li, J., Garbett, K., Mirnics, K., and Patterson, P.H. (2007) Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6, J. Neurosci., 27, 10695–10702, doi: 10.1523/JNEUROSCI.2178-07.2007.

34. Jander, S., Schroeter, M., and Stoll, G. (2000) Role of NMDA receptor signaling in the regulation of inflammatory gene expression after focal brain ischemia, J. Neuroimmunol., 109, 181–187, doi: 10.1016/s0165-5728(00)00317-9.

35. Онуфриев М.В., Фрейман С.В., Моисеева Ю.В., Степаничев М.Ю., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. (2017) Аккумуляция кортикостерона и интерлейкина-1 в гиппокампе после фокального ишемического повреждения неокортекса: селективная чувствительность вентрального гиппокампа, Нейрохимия, 235–241, doi: 10.7868/s1027813317030086.

36. Bolton, J.L., and Bilbo, S.D. (2014) Developmental programming of brain and behavior by perinatal diet: focus on inflammatory mechanisms, Dialogues Clin. Neurosci., 16, 307–320.

37. Gilmore, J.H., Jarskog, L.F., and Vadlamudi, S. (2003) Maternal infection regulates BDNF and NGF expression in fetal and neonatal brain and maternal-fetal unit of the rat, J. Neuroimmunol., 138, 49–55, doi: 10.1016/S0165-5728(03)00095-X.

38. Gilmore, J.H., Jarskog, L.F., and Vadlamudi, S. (2005) Maternal poly I:C exposure during pregnancy regulates TNF alpha, BDNF, and NGF expression in neonatal brain and the maternal-fetal unit of the rat, J. Neuroimmunol., 159, 106–112, doi: 10.1016/j.jneuroim.2004.10.008.

39. Hsiao, E.Y., and Patterson, P.H. (2012) Placental regulation of maternal-fetal interactions and brain development, Dev. Neurobiol., 72, 1317–1326, doi: 10.1002/dneu.22045.

40. Vega, J.A., Garcia-Suarez, O., Hannestad, J., Perez-Perez, M., and Germana, A. (2003) Neurotrophins and the immune system, J. Anat., 203, 1–19, doi: 10.1046/j.1469-7580.2003.00203.x.

41. Zhang, Y., Hodgson, N., Trivedi, M., and Deth, R. (2016) Neuregulin 1 promotes glutathione-dependent neuronal cobalamin metabolism by stimulating cysteine uptake, Oxid. Med. Cell. Longev., 2016, 3849087, doi: 10.1155/2016/3849087.

42. Fock, V., Plessl, K., Draxler, P., Otti, G.R., Fiala, C., Knofler, M., and Pollheimer, J. (2015) Neuregulin-1-mediated ErbB2-ErbB3 signalling protects human trophoblasts against apoptosis to preserve differentiation, J. Cell Sci., 128, 4306–4316, doi: 10.1242/jcs.176933.

43. Di Simone, N., Maggiano, N., Caliandro, D., Riccardi, P., Evangelista, A., Carducci, B., and Caruso, A. (2003) Homocysteine induces trophoblast cell death with apoptotic features, Biol. Reprod., 69, 1129–1134, doi: 10.1095/biolreprod.103.015800.

44. Kamudhamas, A., Pang, L., Smith, S.D., Sadovsky, Y., and Nelson, D.M. (2004) Homocysteine thiolactone induces apoptosis in cultured human trophoblasts: a mechanism for homocysteine-mediated placental dysfunction? Am. J. Obstet. Gynecol., 191, 563–571, doi: 10.1016/j.ajog.2004.01.037.

45. Fujita, K., Tatsumi, K., Kondoh, E., Chigusa, Y., Mogami, H., Fujii, T., Yura, S., Kakui, K., and Konishi, I. (2011) Differ-ential expression and the anti-apoptotic effect of human placental neurotrophins and their receptors, Placenta, 32, 737–744, doi: 10.1016/j.placenta.2011.07.001.

46. Yang, B., Ren, Q., Zhang, J.C., Chen, Q.X., and Hashimoto, K. (2017) Altered expression of BDNF, BDNF pro-peptide and their precursor proBDNF in brain and liver tissues from psychiatric disorders: rethinking the brain-liver axis, Transl. Psychiatry, 7, e1128, doi: 10.1038/tp.2017.95.

47. Hashimoto, K. (2016) Regulation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its precursor proBDNF in the brain by serotonin, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 266, 195–197, doi: 10.1007/s00406-016-0682-9.

48. Zeltser, L.M., and Leibel, R.L. (2011) Roles of the placenta in fetal brain development, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 15667–15668, doi: 10.1073/pnas.1112239108.

49. Saenen, N.D., Plusquin, M., Bijnens, E., Janssen, B.G., Gyselaers, W., Cox, B., Fierens, F., Molenberghs, G., Penders, J., Vrijens, K., De Boever, P., and Nawrot, T.S. (2015) In utero fine particle air pollution and placental expression of genes in the brain-derived neurotrophic factor signaling pathway: an environage birth cohort study, Environ. Health Perspect., 123, 834–840, doi: 10.1289/ehp.1408549.

50. Dincheva, I., Lynch, N.B., and Lee, F.S. (2016) The role of BDNF in the development of fear learning, Depress. Anxiety, 33, 907–916, doi: 10.1002/da.22497.

51. Gerenu, G., Martisova, E., Ferrero, H., Carracedo, M., Rantamaki, T., Ramirez, M.J., and Gil-Bea, F.J. (2017) Modulation of BDNF cleavage by plasminogen-activator inhibitor-1 contributes to Alzheimer’s neuropathology and cognitive deficits, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 1863, 991–1001, doi: 10.1016/j.bbadis.2017.01.023.

52. Sasi, M., Vignoli, B., Canossa, M., and Blum, R. (2017) Neurobiology of local and intercellular BDNF signaling, Pflugers Arch., 469, 593–610, doi: 10.1007/s00424-017-1964-4.

53. Menshanov, P.N., Lanshakov, D.A., and Dygalo, N.N. (2015) proBDNF is a major product of bdnf gene expressed in the perinatal rat cortex, Physiol. Res., 64, 925–934.

54. Patz, S., and Wahle, P. (2004) Neurotrophins induce short-term and long-term changes of cortical neurotrophin expression, Eur. J. Neurosci., 20, 701–708, doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03519.x.

55. Foltran, R.B., and Diaz, S.L. (2016) BDNF isoforms: a round trip ticket between neurogenesis and serotonin? J. Neurochem., 138, 204–221, doi: 10.1111/jnc.13658.

56. Kowianski, P., Lietzau, G., Czuba, E., Waskow, M., Steliga, A., and Morys, J. (2018) BDNF: a key factor with multipotent impact on brain signaling and synaptic plasticity, Cell. Mol. Neurobiol., 38, 579–593, doi: 10.1007/s10571-017-0510-4.

57. Mizui, T., Ishikawa, Y., Kumanogoh, H., and Kojima, M. (2016) Neurobiological actions by three distinct subtypes of brain-derived neurotrophic factor: multi-ligand model of growth factor signaling, Pharmacol. Res., 105, 93–98, doi: 10.1016/j.phrs.2015.12.019.

58. Garcia, K.L., Yu, G., Nicolini, C., Michalski, B., Garzon, D.J., Chiu, V.S., Tongiorgi, E., Szatmari, P., and Fahnestock, M. (2012) Altered balance of proteolytic isoforms of pro-brain-derived neurotrophic factor in autism, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 71, 289–297, doi: 10.1097/NEN.0b013e31824b27e4.

59. Mizui, T., Hattori, K., Ishiwata, S., Hidese, S., Yoshida, S., Kunugi, H., and Kojima, M. (2019) Cerebrospinal fluid BDNF pro-peptide levels in major depressive disorder and schizophrenia, J. Psychiatr. Res., 113, 190–198, doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.024.

60. Sahay, A.S., Jadhav, A.T., Sundrani, D.P., Wagh, G.N., and Joshi, S.R. (2019) Differential expression of nerve growth factor (NGF) and brain derived neurotrophic factor (BDNF) in different regions of normal and preeclampsia placentae, Clin. Exp. Hypertens., 1–5, doi: 10.1080/10641963.2019.1665677.

61. Xiong, J., Zhou, L., Yang, M., Lim, Y., Zhu, Y.H., Fu, D.L., Li, Z.W., Zhong, J.H., Xiao, Z.C., and Zhou, X.F. (2013) ProBDNF and its receptors are upregulated in glioma and inhibit the growth of glioma cells in vitro, Neuro. Oncol., 15, 990–1007, doi: 10.1093/neuonc/not039.

62. Barcelona, P.F., and Saragovi, H.U. (2015) A pro-nerve growth factor (proNGF) and NGF binding protein, alpha2-macroglobulin, differentially regulates p75 and TrkA receptors and is relevant to neurodegeneration ex vivo and in vivo, Mol. Cell. Biol., 35, 3396–3408, doi: 10.1128/MCB.00544-15.

63. Budni, J., Bellettini-Santos, T., Mina, F., Garcez, M.L., and Zugno, A.I. (2015) The involvement of BDNF, NGF and GDNF in aging and Alzheimer’s disease, Aging Dis., 6, 331–341, doi: 10.14336/AD.2015.0825.

64. Lebrun-Julien, F., Bertrand, M.J., De Backer, O., Stellwagen, D., Morales, C.R., Di Polo, A., and Barker, P.A. (2010) ProNGF induces TNFalpha-dependent death of retinal ganglion cells through a p75NTR non-cell-autonomous signaling pathway, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 3817–3822, doi: 10.1073/pnas.0909276107.

65. Fahnestock, M., Michalski, B., Xu, B., and Coughlin, M.D. (2001) The precursor pro-nerve growth factor is the predominant form of nerve growth factor in brain and is increased in Alzheimer’s disease, Mol. Cell. Neurosci., 18, 210–220, doi: 10.1006/mcne.2001.1016.

66. Sahay, A.S., Sundrani, D.P., Wagh, G.N., Mehendale, S.S., and Joshi, S.R. (2015) Neurotrophin levels in different regions of the placenta and their association with birth outcome and blood pressure, Placenta, 36, 938–943, doi: 10.1016/j.placenta.2015.06.006.

67. Kim, K.C., Friso, S., and Choi, S.W. (2009) DNA methylation, an epigenetic mechanism connecting folate to healthy embryonic development and aging, J. Nutr. Biochem., 20, 917–926, doi: 10.1016/j.jnutbio.2009.06.008.

68. Kulkarni, A., Dangat, K., Kale, A., Sable, P., Chavan-Gautam, P., and Joshi, S. (2011) Effects of altered maternal folic acid, vitamin B12 and docosahexaenoic acid on placental global DNA methylation patterns in Wistar rats, PLoS One, 6, e17706, doi: 10.1371/journal.pone.0017706.