БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 1, с. 126–138

УДК 577.218

Снижение уровня мРНК гена PTPN11 препятствует изменению экспрессии генов, контролирующих клеточный цикл, устойчивость к химиотерапии и онкоген-индуцируемое клеточное старение, в ответ на экспрессию онкогена BRAF V600E в клетках щитовидной железы человека*,**

© 2020 Л.В. Путляева 1,2, Д.Э. Демин 1,3, А.Н. Уварова 1,4, Л.С. Зиневич 5, М.М. Прокофьева 1, Г.Р. Газизова 6, Е.И. Шагимарданова 6, А.М. Шварц 1***

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, 119991 Москва, Россия; электронная почта: shvarec@yandex.ru

Центр наук о жизни, Сколковский институт науки и технологии, 121205 Москва, Россия

Московский физико-технический институт, 141701 Долгопрудный, Россия

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119234 Москва, Россия

Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, 119334 Москва, Россия

Институт фундаментальной медицины и биологии, Казанский федеральный университет, 420008 Казань, Россия

Поступила в редакцию 21.09.2019
После доработки 21.09.2019
Принята к публикации 20.10.2019

DOI: 10.31857/S0320972520010108

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: SHP-2, BRAF V600E, опухоли щитовидной железы, онкоген-индуцируемое старение.

Аннотация

Сигнальный путь MAPK (RAS/BRAF/MEK/ERK) представляет собой киназный каскад, участвующий в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и выживаемости в ответ на внешние стимулы. В различных опухолях обнаруживается мутация V600E гена BRAF, приводящая к 500× усилению киназной активности BRAF. Однако монотерапия селективными ингибиторами BRAF V600E часто приводит к реактивации сигнального каскада MAPK и возникновению резистентности к ингибитору, поэтому разрабатываются новые мишени для дополнительного ингибирования компонентов аберрантно активированного каскада. Недавно было обнаружено, что резистентность к ингибиторам онкогена BRAF V600E может быть связана с активностью тирозинфосфатазы SHP-2, кодируемой геном PTPN11. В данной работе мы проанализировали влияние подавления транскрипции PTPN11 на экспрессию генов, задействованных в регуляции пролиферации, устойчивости к химиотерапии и онкоген-индуцируемого старения (ОИС) клеток, в условиях селективного подавления BRAF V600E на модели фолликулярного эпителия щитовидной железы. Было показано, что подавление экспрессии PTPN11 с помощью малых интерферирующих РНК действительно предотвращает повышение экспрессии генов CCNA1 и NOTCH4, участвующих в формировании лекарственной устойчивости опухолей, в ответ на действие вемурафениба. С другой стороны, подавление экспрессии PTPN11 блокирует активацию транскрипции ряда генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и вовлеченных в процесс ОИС: p21, p15, p16, RB1 и IGFBP7, в ответ на экспрессию онкогена BRAF V600E. Таким образом, можно предположить, что фосфатаза SHP-2 может участвовать не только в формировании лекарственной устойчивости опухолевых клеток, но и в развитие процесса ОИС клетки.

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM19-271, 02.12.2019.

** Приложение к статье на английском языке опубликовано на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) и на сайте издательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541), том 85, вып. 1, 2020.

*** Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта № 18-315-00171 мол_а; лентивирусный вектор, содержащий ген BRAF V600E и данные для рис. 1, получены при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 16-15-10423).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей в качестве объектов исследований или с использованием животных.

Список литературы

1. Burotto, M., Chiou, V.L., Lee, J.M., and Kohn, E.C. (2014) The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective, Cancer, 120, 3446–3456, doi: 10.1002/cncr.28864.

2. Davies, H., Bignell, G.R., Cox, C., Stephens, P., Edkins, S., et al. (2002) Mutations of the BRAF gene in human cancer, Nature, 417, 949–954, doi: 10.1038/nature00766.

3. Mesa, C. Jr., Mirza, M., Mitsutake, N., Sartor, M., Medvedovic, M., Tomlinson, C., Knauf, J.A., Weber, G.F., and Fagin, J.A. (2006) Conditional activation of RET/PTC3 and BRAFV600E in thyroid cells is associated with gene expression profiles that predict a preferential role of BRAF in extracellular matrix remodeling, Cancer Res., 66, 6521–6529, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0739.

4. Long, G.V., Menzies, A.M., Nagrial, A.M., Haydu, L.E., Hamilton, A.L., Mann, G.J., Hughes, T.M., Thompson, J.F., Scolyer, R.A., and Kefford, R.F. (2011) Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma, J. Clin. Oncol., 29, 1239–1246, doi: 10.1200/JCO.2010.32.4327.

5. Loh, M.L., Vattikuti, S., Schubbert, S., Reynolds, M.G., Carlson, E., Lieuw, K.H., Cheng, J.W., Lee, C.M., Stokoe, D., Bonifas, J.M., Curtiss, N.P., Gotlib, J., Meshinchi, S., Le Beau, M.M., Emanuel, P.D., and Shannon, K.M. (2004) Mutations in PTPN11 implicate the SHP-2 phosphatase in leukemogenesis, Blood, 103, 2325–2331, doi: 10.1182/blood-2003-09-3287.

6. Mohi, M.G., Williams, I.R., Dearolf, C.R., Chan, G., Kutok, J.L., Cohen, S., Morgan, K., Boulton, C., Shigematsu, H., Keilhack, H., Akashi, K., Gilliland, D.G., and Neel, B.G. (2005) Prognostic, therapeutic, and mechanistic implications of a mouse model of leukemia evoked by Shp2 (PTPN11) mutations, Cancer Cell, 7, 179–191, doi: 10.1016/j.ccr.2005.01.010.

7. Tartaglia, M., Mehler, E.L., Goldberg, R., Zampino, G., Brunner, H.G., Kremer, H., van der Burgt, I., Crosby, A.H., Ion, A., Jeffery, S., Kalidas, K., Patton, M.A., Kucherlapati, R.S., and Gelb, B.D. (2001) Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome, Nat. Genet., 29, 465–468, doi: 10.1038/ng772.

8. Chan, G., Kalaitzidis, D., and Neel, B.G. (2008) The tyrosine phosphatase Shp2 (PTPN11) in cancer, Cancer Metastasis Rev., 27, 179–192, doi: 10.1007/s10555-008-9126-y.

9. Chan, R.J., and Feng, G.S. (2007) PTPN11 is the first identified proto-oncogene that encodes a tyrosine phosphatase, Blood, 109, 862–867, doi: 10.1182/blood-2006-07-028829.

10. Li, S.M. (2016) Биологические функции SHP2 при заболеваниях человека, Мол. Биол. (Москва), 50, 27–33, doi: 10.7868/S0026898416010110.

11. Matozaki, T., Murata, Y., Saito, Y., Okazawa, H., and Ohnishi, H. (2009) Protein tyrosine phosphatase SHP-2: a proto-oncogene product that promotes Ras activation, Cancer Sci., 100, 1786–1793, doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01257.x.

12. Zhang, S.Q., Tsiaras, W.G., Araki, T., Wen, G., Minichiello, L., Klein, R., and Neel, B.G. (2002) Receptor-specific regulation of phosphatidylinositol 3′-kinase activation by the protein tyrosine phosphatase Shp2, Mol. Cell. Biol., 22, 4062–4072.

13. Saxton, T.M., Henkemeyer, M., Gasca, S., Shen, R., Rossi, D.J., Shalaby, F., Feng, G.S., and Pawson, T. (1997) Abnormal mesoderm patterning in mouse embryos mutant for the SH2 tyrosine phosphatase Shp-2, EMBO J., 16, 2352–2364, doi: 10.1093/emboj/16.9.2352.

14. Tajan, M., Batut, A., Cadoudal, T., Deleruyelle, S., Le, Gonidec, S., Saint Laurent, C., Vomscheid, M., Wanecq, E., Treguer, K., De Rocca Serra-Nedelec, A., Vinel, C., Marques, M.A., Pozzo, J., Kunduzova, O., Salles, J.P., Tauber, M., Raynal, P., Cave, H., Edouard, T., Valet, P., and Yart, A. (2014) LEOPARD syndrome-associated SHP2 mutation confers leanness and protection from diet-induced obesity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, E4494–E4503, doi: 10.1073/pnas.1406107111.

15. Chen, L., Chen, W., Mysliwski, M., Serio, J., Ropa, J., Abulwerdi, F.A., Chan, R.J., Patel, J.P., Tallman, M.S., Paietta, E., Melnick, A., Levine, R.L., Abdel-Wahab, O., Nikolovska-Coleska, Z., and Muntean, A.G. (2015) Mutated Ptpn11 alters leukemic stem cell frequency and reduces the sensitivity of acute myeloid leukemia cells to Mcl1 inhibition, Leukemia, 29, 1290–1300, doi: 10.1038/leu.2015.18.

16. Qu, C.K., Shi, Z.Q., Shen, R., Tsai, F.Y., Orkin, S.H., and Feng, G.S. (1997) A deletion mutation in the SH2-N domain of Shp-2 severely suppresses hematopoietic cell development, Mol. Cell. Biol., 17, 5499–5507.

17. Bard-Chapeau, E.A., Li, S., Ding, J., Zhang, S.S., Zhu, H.H., Princen, F., Fang, D.D., Han, T., Bailly-Maitre, B., Poli, V., Varki, N.M., Wang, H., and Feng, G.S. (2011) Ptpn11/Shp2 acts as a tumor suppressor in hepatocellular carcinogenesis, Cancer Cell, 19, 629–639, doi: 10.1016/j.ccr.2011.03.023.

18. Yang, W., Wang, J., Moore, D.C., Liang, H., Dooner, M., Wu, Q., Terek, R., Chen, Q., Ehrlich, M.G., Quesenberry, P.J., and Neel, B.G. (2013) Ptpn11 deletion in a novel progenitor causes metachondromatosis by inducing hedgehog signalling, Nature, 499, 491–495, doi: 10.1038/nature12396.

19. Hill, K.S., Roberts, E.R., Wang, X., Marin, E., Park, T.D., Son, S., Ren, Y., Fang, B., Yoder, S., Kim, S., Wan, L., Sarnaik, A.A., Koomen, J.M., Messina, J.L., Teer, J.K., Kim, Y., Wu, J., Chalfant, C.E., and Kim, M. (2019) PTPN11 plays oncogenic roles and is a therapeutic target for BRAF wild-type melanomas, Mol. Cancer Res., 17, 583–593, doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0777.

20. Zhan, Y., Counelis, G.J., and O’Rourke, D.M. (2009) The protein tyrosine phosphatase SHP-2 is required for EGFRvIII oncogenic transformation in human glioblastoma cells, Exp. Cell Res., 315, 2343–2357, doi: 10.1016/j.yexcr.2009.05.001.

21. Hu, Z.Q., Ma, R., Zhang, C.M., Li, J., Li, L., Hu, Z.T., Gao, Q.I., and Li, W.M. (2015) Expression and clinical significance of tyrosine phosphatase SHP2 in thyroid carcinoma, Oncol. Lett., 10, 1507–1512, doi: 10.3892/ol.2015.3479.

22. Prahallad, A., Heynen, G.J., Germano, G., Willems, S.M., Evers, B., Vecchione, L., Gambino, V., Lieftink, C., Beijersbergen, R.L., Di Nicolantonio, F., Bardelli, A., and Bernards, R. (2015) PTPN11 is a central node in intrinsic and acquired resistance to targeted cancer drugs, Cell Rep., 12, 1978–1985, doi: 10.1016/j.celrep.2015.08.037.

23. Schneeberger, V.E., Ren, Y., Luetteke, N., Huang, Q., Chen, L., Lawrence, H.R., Lawrence, N.J., Haura, E.B., Koomen, J.M., Coppola, D., and Wu, J. (2015) Inhibition of Shp2 suppresses mutant EGFR-induced lung tumors in transgenic mouse model of lung adenocarcinoma, Oncotarget, 6, 6191–6202, doi: 10.18632/oncotarget.3356.

24. Chen, Y.N., LaMarche, M.J., Chan, H.M., Fekkes, P., Garcia-Fortanet, J., et al. (2016) Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases, Nature, 535, 148–152, doi: 10.1038/nature18621.

25. Chapman, P.B., Hauschild, A., Robert, C., Haanen, J.B., Ascierto, P., et al. (2011) Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation, N. Engl. J. Med., 364, 2507–2516, doi: 10.1056/NEJMoa1103782.

26. Montero-Conde, C., Ruiz-Llorente, S., Dominguez, J.M., Knauf, J.A., Viale, A., Sherman, E.J., Ryder, M., Ghossein, R.A., Rosen, N., and Fagin, J.A. (2013) Relief of feedback inhibition of HER3 transcription by RAF and MEK inhibitors attenuates their antitumor effects in BRAF-mutant thyroid carcinomas, Cancer Discov., 3, 520–533, doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0531.

27. Nazarian, R., Shi, H., Wang, Q., Kong, X., Koya, R.C., Lee, H., Chen, Z., Lee, M.K., Attar, N., Sazegar, H., Chodon, T., Nelson, S.F., McArthur, G., Sosman, J.A., Ribas, A., and Lo, R.S. (2010) Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation, Nature, 468, 973–977, doi: 10.1038/nature09626.

28. Boehm, J.S., Zhao, J.J., Yao, J., Kim, S.Y., Firestein, R., Dunn, I.F., Sjostrom, S.K., Garraway, L.A., Weremowicz, S., Richardson, A.L., Greulich, H., Stewart, C.J., Mulvey, L.A., Shen, R.R., Ambrogio, L., Hirozane-Kishikawa, T., Hill, D.E., Vidal, M., Meyerson, M., Grenier, J.K., Hinkle, G., Root, D.E., Roberts, T.M., Lander, E.S., Polyak, K., and Hahn, W.C. (2007) Integrative genomic approaches identify IKBKE as a breast cancer oncogene, Cell, 129, 1065–1079, doi: 10.1016/j.cell.2007.03.052.

29. Prokofjeva, M.M., Proshkina, G.M., Lebedev, T.D., Shulgin, A.A., Spirin, P.V., Prassolov, V.S., and Deyev, S.M. (2017) Lentiviral gene delivery to plasmolipin-expressing cells using Mus caroli endogenous retrovirus envelope protein, Biochimie, 142, 226–233, doi: 10.1016/j.biochi.2017.09.004.

30. Liu, Z., Zhao, Y., Fang, J., Cui, R., Xiao, Y., and Xu, Q. (2017) SHP2 negatively regulates HLA-ABC and PD-L1 expression via STAT1 phosphorylation in prostate cancer cells, Oncotarget, 8, 53518–53530, doi: 10.18632/oncotarget.18591.

31. Schwartz, A.M., Putlyaeva, L.V., Covich, M., Klepikova, A.V., Akulich, K.A., Vorontsov, I.E., Korneev, K.V., Dmitriev, S.E., Polanovsky, O.L., Sidorenko, S.P., Kulakovskiy, I.V., and Kuprash, D.V. (2016) Early B-cell factor 1 (EBF1) is critical for transcriptional control of SLAMF1 gene in human B cells, Biochim. Biophys. Acta, 1859, 1259–1268, doi: 10.1016/j.bbagrm.2016.07.004.

32. Afanasyeva, M.A., Britanova, L.V., Korneev, K.V., Mitkin, N.A., Kuchmiy, A.A., and Kuprash, D.V. (2014) Clusterin is a potential lymphotoxin beta receptor target that is upregulated and accumulates in germinal centers of mouse spleen during immune response, PLoS One, 9, e98349, doi: 10.1371/journal.pone.0098349.

33. Bolger, A.M., Lohse, M., and Usadel, B. (2014) Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data, Bioinformatics, 30, 2114–2120, doi: 10.1093/bioinformatics/btu170.

34. Dobin, A., Davis, C.A., Schlesinger, F., Drenkow, J., Zaleski, C., Jha, S., Batut, P., Chaisson, M., and Gingeras, T.R. (2013) STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner, Bioinformatics, 29, 15–21, doi: 10.1093/bioinformatics/bts635.

35. Liao, Y., Smyth, G.K., and Shi, W. (2014) featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence reads to genomic features, Bioinformatics, 30, 923–930, doi: 10.1093/bioinformatics/btt656.

36. Love, M.I., Huber, W., and Anders, S. (2014) Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2, Genome Biol., 15, 550, doi: 10.1186/s13059-014-0550-8.

37. Zhou, Y., Zhou, B., Pache, L., Chang, M., Khodabakhshi, A.H., Tanaseichuk, O., Benner, C., and Chanda, S.K. (2019) Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets, Nat. Commun., 10, 1523, doi: 10.1038/s41467-019-09234-6.

38. Castellone, M.D., De Falco, V., Rao, D.M., Bellelli, R., Muthu, M., Basolo, F., Fusco, A., Gutkind, J.S., and Santoro, M. (2009) The beta-catenin axis integrates multiple signals downstream from RET/papillary thyroid carcinoma leading to cell proliferation, Cancer Res., 69, 1867–1876, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1982.

39. Giordano, T.J., Kuick, R., Thomas, D.G., Misek, D.E., Vinco, M., Sanders, D., Zhu, Z., Ciampi, R., Roh, M., Shedden, K., Gauger, P., Doherty, G., Thompson, N.W., Hanash, S., Koenig, R.J., and Nikiforov, Y.E. (2005) Molecular classification of papillary thyroid carcinoma: distinct BRAF, RAS, and RET/PTC mutation-specific gene expression profiles discovered by DNA microarray analysis, Oncogene, 24, 6646–6656, doi: 10.1038/sj.onc.1208822.

40. Nucera, C., Porrello, A., Antonello, Z.A., Mekel, M., Nehs, M.A., Giordano, T.J., Gerald, D., Benjamin, L.E., Priolo, C., Puxeddu, E., Finn, S., Jarzab, B., Hodin, R.A., Pontecorvi, A., Nose, V., Lawler, J., and Parangi, S. (2010) B-Raf(V600E) and thrombospondin-1 promote thyroid cancer progression, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 10649–10654, doi: 10.1073/pnas.1004934107.

41. Roskoski, R. Jr. (2012) ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation, Pharmacol. Res., 66, 105–143, doi: 10.1016/j.phrs.2012.04.005.

42. Kim, B.A., Jee, H.G., Yi, J.W., Kim, S.J., Chai, Y.J., Choi, J.Y., and Lee, K.E. (2017) Expression profiling of a human thyroid cell line stably expressing the BRAFV600E mutation, Cancer Genom. Proteomics, 14, 53–67, doi: 10.21873/cgp.20018.

43. Coppe, J.P., Desprez, P.Y., Krtolica, A., and Campisi, J. (2010) The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression, Annu. Rev. Pathol., 5, 99–118, doi: 10.1146/annurev-pathol-121808-102144.

44. Hardy, K.M., Kirschmann, D.A., Seftor, E.A., Margaryan, N.V., Postovit, L.M., Strizzi, L., and Hendrix, M.J. (2010) Regulation of the embryonic morphogen Nodal by Notch4 facilitates manifestation of the aggressive melanoma phenotype, Cancer Res., 70, 10340–10350, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0705.

45. Kim, Y.H., Choi, Y.W., Han, J.H., Lee, J., Soh, E.Y., Park, S.H., Kim, J.H., and Park, T.J. (2014) TSH signaling overcomes B-RafV600E-induced senescence in papillary thyroid carcinogenesis through regulation of DUSP6, Neoplasia, 16, 1107–1120, doi: 10.1016/j.neo.2014.10.005.

46. Moulana, F.I., Priyani, A.A.H., de Silva, M.V.C., and Dassanayake, R.S. (2018) BRAF-oncogene-induced senescence and the role of thyroid-stimulating hormone signaling in the progression of papillary thyroid carcinoma, Horm. Cancer, 9, 1–11, doi: 10.1007/s12672-017-0315-4.

47. Simões, B.M., O’Brien, C.S., Eyre, R., Silva, A., Yu, L., Sarmiento-Castro, A., Alferez, D.G., Spence, K., Santiago-Gomez, A., Chemi, F., Acar, A., Gandhi, A., Howell, A., Brennan, K., Ryden, L., Catalano, S., et al. (2015) Anti-estrogen resistance in human breast tumors is driven by JAG1-NOTCH4-dependent cancer stem cell activity, Cell Rep., 12, 1968–1977, doi: 10.1016/j.celrep.2015.08.050.

48. Huang, K.C., Yang, J., Ng, M.C., Ng, S.K., Welch, W.R., Muto, M.G., Berkowitz, R.S., and Ng, S.W. (2016) Cyclin A1 expression and paclitaxel resistance in human ovarian cancer cells, Eur. J. Cancer, 67, 152–163, doi: 10.1016/j.ejca.2016.08.007.

49. Liao, C., Wang, X.Y., Wei, H.Q., Li, S.Q., Merghoub, T., Pandolfi, P.P., and Wolgemuth, D.J. (2001) Altered myelopoiesis and the development of acute myeloid leukemia in transgenic mice overexpressing cyclin A1, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 6853–6858, doi: 10.1073/pnas.121540098.

50. Valladares, A., Hernandez, N.G., Gomez, F.S., Curiel-Quezada, E., Madrigal-Bujaidar, E., Vergara, M.D., Martinez, M.S., and Arenas Aranda, D.J. (2006) Genetic expression profiles and chromosomal alterations in sporadic breast cancer in Mexican women, Cancer Genet. Cytogenet., 170, 147–151, doi: 10.1016/j.cancergencyto.2006.06.002.

51. Takashima, S., Saito, H., Takahashi, N., Imai, K., Kudo, S., Atari, M., Saito, Y., Motoyama, S., and Minamiya, Y. (2014) Strong expression of cyclin B2 mRNA correlates with a poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer, Tumour Biol., 35, 4257–4265, doi: 10.1007/s13277-013-1556-7.

52. Ahmed, T.A., Adamopoulos, C., Karoulia, Z., Wu, X., Sachidanandam, R., Aaronson, S.A., and Poulikakos, P.I. (2019) SHP2 Drives adaptive resistance to ERK signaling inhibition in molecularly defined subsets of ERK-dependent tumors, Cell Rep., 26, 65–78 e65, doi: 10.1016/j.celrep.2018.12.013.

53. Corcoran, R.B., Ebi, H., Turke, A.B., Coffee, E.M., Nishino, M., Cogdill, A.P., Brown, R.D., Della Pelle, P., Dias-Santagata, D., Hung, K.E., Flaherty, K.T., Piris, A., Wargo, J.A., Settleman, J., Mino-Kenudson, M., and Engelman, J.A. (2012) EGFR-mediated re-activation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib, Cancer Discov., 2, 227–235, doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0341.

54. Duncan, J.S., Whittle, M.C., Nakamura, K., Abell, A.N., Midland, A.A., Zawistowski, J.S., Johnson, N.L., Granger, D.A., Jordan, N.V., Darr, D.B., Usary, J., Kuan, P.F., Smalley, D.M., Major, B., He, X., Hoadley, K.A., Zhou, B., Sharpless, N.E., Perou, C.M., Kim, W.Y., Gomez, S.M., Chen, X., Jin, J., Frye, S.V., Earp, H.S., Graves, L.M., and Johnson, G.L. (2012) Dynamic reprogramming of the kinome in response to targeted MEK inhibition in triple-negative breast cancer, Cell, 149, 307–321, doi: 10.1016/j.cell.2012.02.053.

55. Karoulia, Z., Wu, Y., Ahmed, T.A., Xin, Q., Bollard, J., Krepler, C., Wu, X., Zhang, C., Bollag, G., Herlyn, M., Fagin, J.A., Lujambio, A., Gavathiotis, E., and Poulikakos, P.I. (2016) An integrated model of RAF inhibitor action predicts inhibitor activity against oncogenic BRAF signaling, Cancer Cell, 30, 485–498, doi: 10.1016/j.ccell.2016.06.024.

56. Dardaei, L., Wang, H.Q., Singh, M., Fordjour, P., Shaw, K.X., et al. (2018) SHP2 inhibition restores sensitivity in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer resistant to ALK inhibitors, Nat. Med., 24, 512–517, doi: 10.1038/nm.4497.

57. Mainardi, S., Mulero-Sanchez, A., Prahallad, A., Germano, G., Bosma, A., Krimpenfort, P., Lieftink, C., Steinberg, J.D., de Wit, N., Goncalves-Ribeiro, S., Nadal, E., Bardelli, A., Villanueva, A., and Bernards, R. (2018) SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo, Nat. Med., 24, 961–967, doi: 10.1038/s41591-018-0023-9.