БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 1, с. 116–125

УДК 577.151.02; 577.152.2

Моделирование фермент-субстратных комплексов поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 человека*,**

© 2020 Д.К. Нилов 1#, С.В. Пушкарев 2#, И.В. Гущина 2, Г.А. Манасарян 3, К.И. Кирсанов 4, В.К. Швядас 1,2***

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, 119991 Москва, Россия; электронная почта: vytas@belozersky.msu.ru

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва, Россия

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, 119991 Москва, Россия

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Научно-исследовательский институт канцерогенеза, 115478 Москва, Россия

Поступила в редакцию 19.08.2019
После доработки 16.10.2019
Принята к публикации 16.10.2019

DOI: 10.31857/S0320972520010091

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: репарация ДНК, молекулярная динамика, докинг, субстраты, ингибиторы.

Аннотация

Поли(ADP-рибозо)полимераза 1 (ПАРП-1) является ключевым ферментом репарации ДНК и важной мишенью для терапии онкологических заболеваний. Сложное строение субстратов ПАРП-1 ограничивает возможности экспериментального изучения механизма реакции, однако необходимые данные могут быть получены путем молекулярного моделирования. В представленной работе впервые получена молекулярно-динамическая модель фермент-субстратного комплекса ПАРП-1, содержащего молекулу NAD+ и конец цепи поли(ADP-рибозы) в виде молекулы ADP. Охарактеризованы взаимодействия с остатками активного центра, среди которых определяющую роль играют Gly863, Lys903, Glu988, а также предложен SN1-подобный механизм для катализируемой реакции ADP-рибозилирования. С помощью молекулярного докинга получены модели комплексов ПАРП-1 с более сложными двухзвенными фрагментами растущей цепи полимера и конкурентными ингибиторами 3-аминобензамидом и 7-метилгуанином.

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM19-253, 16.12.2019.

** Приложение к статье на английском языке опубликовано на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) и на сайте издательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541), том 85, вып. 1, 2020.

*** Адресат для корреспонденции.

# Авторы внесли равный вклад в работу.

Финансирование

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 18-315-00389 мол_а, и № 17-08-01614 А).

Благодарности

Исследование выполнено с использованием оборудования Центра коллективного пользования сверхвысокопроизводительными вычислительными ресурсами МГУ имени М.В. Ломоносова.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания выполненных авторами исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Cohen, M.S., and Chang, P. (2018) Insights into the biogenesis, function, and regulation of ADP-ribosylation, Nat. Chem. Biol., 14, 236–243.

2. Taniguchi, T. (1987) Reaction mechanism for automodification of poly(ADP-ribose) synthetase, Biochem. Biophys. Res. Commun., 147, 1008–1012.

3. Lin, H. (2007) Nicotinamide adenine dinucleotide: beyond a redox coenzyme, Org. Biomol. Chem., 5, 2541–2554.

4. Naegeli, H., Loetscher, P., and Althaus, F.R. (1989) Poly ADP-ribosylation of proteins. Processivity of a post-translational modification, J. Biol. Chem., 264, 14382–14385.

5. Ménard, L., Thibault, L., and Poirier, G.G. (1990) Reconstitution of an in vitro poly(ADP-ribose) turnover system, Biochim. Biophys. Acta, 1049, 45–58.

6. Tao, Z., Gao, P., and Liu, H.W. (2009) Identification of the ADP-ribosylation sites in the PARP-1 automodification domain: analysis and implications, J. Am. Chem. Soc., 131, 14258–14260.

7. Altmeyer, M., Messner, S., Hassa, P.O., Fey, M., and Hottiger, M.O. (2009) Molecular mechanism of poly(ADP-ribosyl)ation by PARP1 and identification of lysine residues as ADP-ribose acceptor sites, Nucleic Acids Res., 37, 3723–3738.

8. Drenichev, M.S., and Mikhailov, S.N. (2015) Poly(ADP-ribose) – a unique natural polymer structural features, biological role and approaches to the chemical synthesis, Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 34, 258–276.

9. Miwa, M., Ishihara, M., Takishima, S., Takasuka, N., Maeda, M., Yamaizumi, Z., Sugimura, T., Yokoyama, S., and Miyazawa, T. (1981) The branching and linear portions of poly(adenosine diphosphate ribose) have the same alpha(1 → 2) ribose-ribose linkage, J. Biol. Chem., 256, 2916–2921.

10. Keith, G., Desgrès, J., and de Murcia, G. (1990) Use of two-dimensional thin-layer chromatography for the components study of poly(adenosine diphosphate ribose), Anal. Biochem., 191, 309–313.

11. Mendoza-Alvarez, H., and Alvarez-Gonzalez, R. (1993) Poly(ADP-ribose) polymerase is a catalytic dimer and the automodification reaction is intermolecular, J. Biol. Chem., 268, 22575–22580.

12. Mendoza-Alvarez, H., and Alvarez-Gonzalez, R. (1999) Biochemical characterization of mono(ADP-ribosyl)ated poly(ADP-ribose) polymerase, Biochemistry, 38, 3948–3953.

13. Hassler, M., and Ladurner, A.G. (2012) Towards a structural understanding of PARP1 activation and related signalling ADP-ribosyl-transferases, Curr. Opin. Struct. Biol., 22, 721–729.

14. Schreiber, V., Dantzer, F., Ame, J.C., and de Murcia, G. (2006) Poly(ADP-ribose): novel functions for an old molecule, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 7, 517–528.

15. Hassa, P.O., Haenni, S.S., Elser, M., and Hottiger, M.O. (2006) Nuclear ADP-ribosylation reactions in mammalian cells: where are we today and where are we going? Microbiol. Mol. Biol. Rev., 70, 789–829.

16. Jagtap, P., and Szabó, C. (2005) Poly(ADP-ribose) polymerase and the therapeutic effects of its inhibitors, Nat. Rev. Drug Discov., 4, 421–440.

17. Brem, R., and Hall, J. (2005) XRCC1 is required for DNA single-strand break repair in human cells, Nucleic Acids Res., 33, 2512–2520.

18. Masson, M., Niedergang, C., Schreiber, V., Muller, S., Menissier-de Murcia, J., and de Murcia, G. (1998) XRCC1 is specifically associated with poly(ADP-ribose) polymerase and negatively regulates its activity following DNA damage, Mol. Cell. Biol., 18, 3563–3571.

19. Jain, P.G., and Patel, B.D. (2019) Medicinal chemistry approaches of poly ADP-Ribose polymerase 1 (PARP1) inhibitors as anticancer agents – a recent update, Eur. J. Med. Chem., 165, 198–215.

20. Martin, S.A., Lord, C.J., and Ashworth, A. (2008) DNA repair deficiency as a therapeutic target in cancer, Curr. Opin. Genet. Dev., 18, 80–86.

21. Cepeda, V., Fuertes, M.A., Castilla, J., Alonso, C., Quevedo, C., Soto, M., and Pérez, J.M. (2006) Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitors in cancer chemotherapy, Recent Pat. Anticancer Drug Discov., 1, 39–53.

22. Nilov, D.K., Yashina, K.I., Gushchina, I.V., Zakharenko, A.L., Sukhanova, M.V., Lavrik, O.I., and Švedas, V.K. (2018) 2,5-Diketopiperazines: a new class of poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors, Biochemistry (Moscow), 83, 152–158.

23. Frampton, J.E. (2015) Olaparib: a review of its use as maintenance therapy in patients with ovarian cancer, BioDrugs, 29, 143–150.

24. Mittica, G., Ghisoni, E., Giannone, G., Genta, S., Aglietta, M., Sapino, A., and Valabrega, G. (2018) PARP inhibitors in ovarian cancer, Recent Pat. Anticancer Drug Discov., 13, 392–410.

25. Zimmer, A.S., Gillard, M., Lipkowitz, S., and Lee, J.M. (2018) Update on PARP inhibitors in breast cancer, Curr. Treat. Options Oncol., 19, 21.

26. Ray Chaudhuri, A., and Nussenzweig, A. (2017) The multifaceted roles of PARP1 in DNA repair and chromatin remodeling, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 18, 610–621.

27. Ryu, K.W., Kim, D.S., and Kraus, W.L. (2015) New facets in the regulation of gene expression by ADP-ribosylation and poly(ADP-ribose) polymerases, Chem. Rev., 115, 2453–2481.

28. Curtin, N.J., and Szabo, C. (2013) Therapeutic applications of PARP inhibitors: anticancer therapy and beyond, Mol. Aspects Med., 34, 1217–1256.

29. Ferraris, D.V. (2010) Evolution of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitors. From concept to clinic, J. Med. Chem., 53, 4561–4584.

30. Virág, L., and Szabó, C. (2002) The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors, Pharmacol. Rev., 54, 375–429.

31. Малюченко Н.В., Котова Е.Ю., Кулаева О.И., Кирпичников М.П., Студитский В.М. (2015) Ингибиторы PARP1: разработка противоопухолевых препаратов, Acta Naturae, 7, 30–41.

32. Barkauskaite, E., Jankevicius, G., and Ahel, I. (2015) Structures and mechanisms of enzymes employed in the synthesis and degradation of PARP-dependent protein ADP-ribosylation, Mol. Cell, 58, 935–946.

33. Ruf, A., Mennissier de Murcia, J., de Murcia, G., and Schulz, G.E. (1996) Structure of the catalytic fragment of poly(AD-ribose) polymerase from chicken, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7481–7485.

34. Ruf, A., de Murcia, G., and Schulz, G.E. (1998) Inhibitor and NAD+ binding to poly(ADP-ribose) polymerase as derived from crystal structures and homology modeling, Biochemistry, 37, 3893–3900.

35. Ruf, A., Rolli, V., de Murcia, G., and Schulz, G.E. (1998) The mechanism of the elongation and branching reaction of poly(ADP-ribose) polymerase as derived from crystal structures and mutagenesis, J. Mol. Biol., 278, 57–65.

36. Marsischky, G.T., Wilson, B.A., and Collier, R.J. (1995) Role of glutamic acid 988 of human poly-ADP-ribose polymerase in polymer formation. Evidence for active site similarities to the ADP-ribosylating toxins, J. Biol. Chem., 270, 3247–3254.

37. Langelier, M.F., Planck, J.L., Roy, S., and Pascal, J.M. (2012) Structural basis for DNA damage-dependent poly(ADP-ribosyl)ation by human PARP-1, Science, 336, 728–732.

38. Langelier, M.F., Eisemann, T., Riccio, A.A., and Pascal, J.M. (2018) PARP family enzymes: regulation and catalysis of the poly(ADP-ribose) posttranslational modification, Curr. Opin. Struct. Biol., 53, 187–198.

39. Langelier, M.F., Zandarashvili, L., Aguiar, P.M., Black, B.E., and Pascal, J.M. (2018) NAD+ analog reveals PARP-1 substrate-blocking mechanism and allosteric communication from catalytic center to DNA-binding domains, Nat. Commun., 9, 844.

40. Sali, A., and Blundell, T.L. (1993) Comparative protein modelling by satisfaction of spatial restraints, J. Mol. Biol., 234, 779–815.

41. Menke, M., Berger, B., and Cowen, L. (2008) Matt: local flexibility aids protein multiple structure alignment, PLoS Comput. Biol., 4, e10.

42. Case, D.A., Berryman, J.T., Betz, R.M., Cerutti, D.S., Cheatham, T.E. 3rd, et al. (2015) AMBER 2015. University of California, San Francisco.

43. Salomon-Ferrer, R., Case, D.A., and Walker, R.C. (2013) An overview of the Amber biomolecular simulation package, WIREs Comput. Mol. Sci., 3, 198–210.

44. Воеводин В.В., Жуматий С.А., Соболев С.И., Антонов А.С., Брызгалов П.А., Никитенко Д.А., Стефанов К.С., Воеводин В.В. (2012) Практика суперкомпьютера «Ломоносов», Открытые системы, 7, 36–39.

45. Maier, J.A., Martinez, C., Kasavajhala, K., Wickstrom, L., Hauser, K.E., and Simmerling, C. (2015) ff14SB: Improving the accuracy of protein side chain and backbone parameters from ff99SB, J. Chem. Theory Comput., 11, 3696–3713.

46. Walker, R.C., de Souza, M.M., Mercer, I.P., Gould, I.R., and Klug, D.R. (2002) Large and fast relaxations inside a protein: calculation and measurement of reorganization energies in alcohol dehydrogenase, J. Phys. Chem. B, 106, 11658–11665.

47. Pavelites, J.J., Gao, J., Bash, P.A., and MacKerell, A.D. Jr. (1997) A molecular mechanics force field for NAD+, NADH, and the pyrophosphate groups of nucleotides, J. Comput. Chem., 18, 221–239.

48. Meagher, K.L., Redman, L.T., and Carlson, H.A. (2003) Development of polyphosphate parameters for use with the AMBER force field, J. Comput. Chem., 24, 1016–1025.

49. Stroganov, O.V., Novikov, F.N., Stroylov, V.S., Kulkov, V., and Chilov, G.G. (2008) Lead finder: an approach to improve accuracy of protein-ligand docking, binding energy estimation, and virtual screening, J. Chem. Inf. Model., 48, 2371–2385.

50. Захаренко А.Л., Суханова М.В., Ходырева С.Н., Новиков Ф.Н., Стройлов В.С., Нилов Д.К., Чилов Г.Г., Швядас В.К., Лаврик О.И. (2011) Усовершенствованная процедура поиска потенциальных ингибиторов поли(АДФ-рибозо)-полимеразы-1 с использованием молекулярного докинга, Мол. биология, 45, 565–569.

51. Humphrey, W., Dalke, A., and Schulten, K. (1996) VMD: visual molecular dynamics, J. Mol. Graph., 14, 33–38.

52. Иванисенко Н.В., Жечев Д.А., Иванисенко В.А. (2016) Структурное моделирование мод связывания НАД+ с ПАРП-1, Вавиловский журнал генетики и селекции, 20, 857–862.

53. Bellocchi, D., Costantino, G., Pellicciari, R., Re, N., Marrone, A., and Coletti, C. (2006) Poly(ADP-ribose)-polymerase-catalyzed hydrolysis of NAD+: QM/MM simulation of the enzyme reaction, ChemMedChem, 1, 533–539.

54. Alemasova, E.E., and Lavrik, O.I. (2019) Poly(ADP-ribosyl)ation by PARP1: reaction mechanism and regulatory proteins, Nucleic Acids Res., 47, 3811–3827.

55. Yang, S.-Y., Fleurat-Lessard, P., Hristov, I., and Ziegler, T. (2004) Free energy profiles for the identity SN2 reactions Cl– + CH3Cl and NH3 + H3BNH3: a constraint ab initio molecular dynamics study, J. Phys. Chem. A, 108, 9461–9468.

56. Kleine, H., Poreba, E., Lesniewicz, K., Hassa, P.O., Hottiger, M.O., Litchfield, D.W., Shilton, B.H., and Lüscher, B. (2008) Substrate-assisted catalysis by PARP10 limits its activity to mono-ADP-ribosylation, Mol. Cell, 32, 57–69.

57. Bell, C.E., and Eisenberg, D. (1996) Crystal structure of diphtheria toxin bound to nicotinamide adenine dinucleotide, Biochemistry, 35, 1137–1149.

58. Parikh, S.L., and Schramm, V.L. (2004) Transition state structure for ADP-ribosylation of eukaryotic elongation factor 2 catalyzed by diphtheria toxin, Biochemistry, 43, 1204–1212.

59. Jørgensen, R., Merrill, A.R., Yates, S.P., Marquez, V.E., Schwan, A.L., Boesen, T., and Andersen, G.R. (2005) Exotoxin A–eEF2 complex structure indicates ADP ribosylation by ribosome mimicry, Nature, 436, 979–984.

60. Jørgensen, R., Wang, Y., Visschedyk, D., and Merrill, A.R. (2008) The nature and character of the transition state for the ADP-ribosyltransferase reaction, EMBO Rep., 9, 802–809.

61. Tsuge, H., Nagahama, M., Oda, M., Iwamoto, S., Utsunomiya, H., Marquez, V.E., Katunuma, N., Nishizawa, M., and Sakurai, J. (2008) Structural basis of actin recognition and arginine ADP-ribosylation by Clostridium perfringens iota-toxin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 7399–7404.

62. Tsurumura, T., Tsumori, Y., Qiu, H., Oda, M., Sakurai, J., Nagahama, M., and Tsuge, H. (2013) Arginine ADP-ribosylation mechanism based on structural snapshots of iota-toxin and actin complex, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 4267–4272.

63. Rolli, V., O’Farrell, M., Ménissier-de Murcia, J., and de Murcia, G. (1997) Random mutagenesis of the poly(ADP-ribose) polymerase catalytic domain reveals amino acids involved in polymer branching, Biochemistry, 36, 12147–12154.

64. Kistemaker, H.A., Overkleeft, H.S., van der Marel, G.A., and Filippov, D.V. (2015) Branching of poly(ADP-ribose): synthesis of the core motif, Org. Lett., 17, 4328–4331.

65. Banasik, M., and Ueda, K. (1994) Inhibitors and activators of ADP-ribosylation reactions, Mol. Cell. Biochem., 138, 185–197.

66. Nguewa, P.A., Fuertes, M.A., Cepeda, V., Alonso, C., Quevedo, C., Soto, M., and Pérez, J.M. (2006) Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor 3-aminobenzamide enhances apoptosis induction by platinum complexes in cisplatin-resistant tumor cells, Med. Chem., 2, 47–53.

67. Zheng, Y.D., Xu, X.Q., Peng, F., Yu, J.Z., and Wu, H. (2011) The poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor 3-aminobenzamide suppresses cell growth and migration, enhancing suppressive effects of cisplatin in osteosarcoma cells, Oncol. Rep., 25, 1399–1405.

68. Нилов Д.К., Тараров В.И., Куликов А.В., Захаренко А.Л., Гущина И.В., Михайлов С.Н., Лаврик О.И., Швядас В.К. (2016) Ингибирование поли(ADP-рибозо)полимеразы метаболитом нуклеиновых кислот 7-метилгуанином, Acta Naturae, 8, 120–128.

69. Nilov, D., Kirsanov, K., Antoshina, E., Maluchenko, N., Feofanov, A., Kurgina, T., Zakharenko, A., Khodyreva, S., Gerasimova, N., Studitsky, V., Lavrik, O., and Švedas, V. (2018) 7-Methylguanine: a natural DNA repair inhibitor and a promising anticancer compound, FEBS Open Bio, 8, P.09-198-W.

70. Maluchenko, N., Nilov, D., Feofanov, A., Lys, A., Kutuzov, M., Gerasimova, N., and Studitsky, V. (2019) 7-Methylguanine traps PARP-1 on nucleosomes: spFRET microscopy study, Microsc. Microanal., 25(S2), 1282–1283.