БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 1, с. 15–33

УДК 611.018.2

Биохимическая регуляция регенеративных процессов факторами роста и цитокинами: основные механизмы и значимость для регенеративной медицины*

Обзор

© 2020 П.И. Макаревич 1,2**, А.Ю. Ефименко 1,2, В.А. Ткачук 1,2,3***

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Институт регенеративной медицины, Медицинский научно-образовательный центр, 119991 Москва, Россия; электронная почта: pmakarevich@mc.msu.ru

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, 119991 Москва, Россия

Институт экспериментальной кардиологии, НМИЦ кардиологии Минздрава России, 121552 Москва, Россия

Поступила в редакцию 15.06.2019
После доработки 30.09.2019
Принята к публикации 16.10.2019

DOI: 10.31857/S0320972520010029

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: регенеративная медицина, стволовая клетка, фактор роста, цитокин, внутриклеточная сигнализация, рецепторная тирозиновая киназа.

Аннотация

Сформировавшаяся в конце ХХ века регенеративная медицина использует культивированные клетки или тканеинженерные конструкции для трансплантации в организм человека с целью восстановления утраченных или поврежденных органов. Однако достигнутые в этом направлении практические успехи оказались далеки от многообещающих результатов, полученных в экспериментах. В поисках новых путей развития этой области стало очевидно, что успешное решение практических задач невозможно в отрыве от изучения фундаментальных принципов регуляции развития, обновления и восстановления тканей человека. Эти процессы успешно исследовались клеточными биологами, физиологами и биохимиками в рамках смежного направления, которое часто называют «регенеративной биологией». Было показано, что в ходе регенерации факторы роста, цитокины и гормоны регулируют не отдельные функции клеток, а, действуя через специфические системы рецепции, регулируют важные для восстановления ткани процессы — пролиферацию и дифференцировку клеток. Эти события требуют скоординированных стимулов и поэтому практически невоспроизводимы с помощью одиночных белков или низкомолекулярных соединений, т.е. плохо управляемы с помощью подходов классической фармакологии. Данный обзор суммирует актуальные представления о биохимических и клеточных механизмах регуляции обновления и регенерации тканей человека, обращая внимание на некоторые общебиологические и эволюционные аспекты в этой области. Особое внимание в нем уделяется биохимическим механизмам регуляции, в частности, роли факторов роста и цитокинов, а также механизмам рецепции этих молекул. В отдельном разделе затронуты перспективные практические подходы для активации регенерации с помощью малых молекул или секретома стволовых клеток, который содержит широкий репертуар факторов роста, цитокинов, пептидов, а также внеклеточные везикулы.

Сноски

* Статья посвящается 80-летию кафедры биохимии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (см. том 84, вып. 11, 2019).

** Адресат для корреспонденции.

*** Автор является выпускником кафедры биохимии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 19-75-30007) (подготовка рукописи и обеспечение доступа к первоисточникам) и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых № МК-1068.2019.7 (подготовка иллюстраций).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания выполненных авторами исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Goss, R.J. (1969) Principles of regeneration, Academic Press, New York.

2. Wyllie, A.H. (1987) Apoptosis: cell death in tissue regulation, J. Pathol., 153, 313–316.

3. Guillot, C., and Lecuit, T. (2013) Mechanics of epithelial tissue homeostasis and morphogenesis, Science, 340, 1185–1189.

4. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., and Walter, P. (2002) Molecular Biology of the Cell, 4th Edition, Garland Science, New York, pp. 1616.

5. Iismaa, S.E., Kaidonis, X., Nicks, A.M., Bogush, N., Kikuchi, K., Naqvi, N., Harvey, R.P., Husain, A., and Graham, R.M. (2018) Comparative regenerative mechanisms across different mammalian tissues, NPJ Regen. Med., 3, 6.

6. Stocum, D.L. (2012) An Overview of Regenerative Biology, in Regenerative Biology and Medicine (Second Edition), Academic Press, San Diego. pp 3–20.

7. Goss, R.J. (1980) Prospects of regeneration in man, Clin. Orthop. Relat. Res., 270–282.

8. Seifert, A.W., and Muneoka, K. (2018) The blastema and epimorphic regeneration in mammals, Dev. Biol., 433, 190–199.

9. Bleacher, J.C., Adolph, V.R., Dillon, P.W., and Krummel, T.M. (1993) Fetal tissue repair and wound healing, Dermatol. Clin., 11, 677–683.

10. Dostal, G.H., and Gamelli, R.L. (1993) Fetal wound healing, Surg. Gynecol. Obstet., 176, 299–306.

11. Burrington, J.D. (1971) Wound healing in the fetal lamb, J. Pediatr. Surg., 6, 523–528.

12. Frantz, F.W., Diegelmann, R.F., Mast, B.A., and Cohen, I.K. (1992) Biology of fetal wound healing: collagen biosynthesis during dermal repair, J. Pediatr. Surg., 27, 945–948; discussion 949.

13. Buonocore, G., Perrone, S., and Tataranno, M.L. (2017) Oxidative stress in the newborn, Oxid. Med. Cell. Longev., 2017, 1094247.

14. Torres-Cuevas, I., Parra-Llorca, A., Sanchez-Illana, A., Nunez-Ramiro, A., Kuligowski, J., Chafer-Pericas, C., Cernada, M., Escobar, J., and Vento, M. (2017) Oxygen and oxidative stress in the perinatal period, Redox. Biol., 12, 674–681.

15. Yun, M.H. (2015) Changes in regenerative capacity through lifespan, Int. J. Mol. Sci., 16, 25392–25432.

16. Nakada, Y., Canseco, D.C., Thet, S., Abdisalaam, S., Asaithamby, A., Santos, C.X., Shah, A.M., Zhang, H., Faber, J.E., Kinter, M.T., Szweda, L.I., Xing, C., Hu, Z., Deberardinis, R.J., Schiattarella, G., Hill, J.A., Oz, O., Lu, Z., Zhang, C.C., Kimura, W., and Sadek, H.A. (2017) Hypoxia induces heart regeneration in adult mice, Nature, 541, 222–227.

17. Simkin, J., and Seifert, A.W. (2018) Concise review: translating regenerative biology into clinically relevant therapies: are we on the right path? Stem Cells Transl. Med., 7, 220–231.

18. Gawriluk, T.R., Simkin, J., Thompson, K.L., Biswas, S.K., Clare-Salzler, Z., Kimani, J.M., Kiama, S.G., Smith, J.J., Ezenwa, V.O., and Seifert, A.W. (2016) Comparative analysis of ear-hole closure identifies epimorphic regeneration as a discrete trait in mammals, Nat. Commun., 7, 11164.

19. Christ, G.J., Saul, J.M., Furth, M.E., and Andersson, K.E. (2013) The pharmacology of regenerative medicine, Pharmacol. Rev., 65, 1091–1133.

20. Tanaka, E.M., and Reddien, P.W. (2011) The cellular basis for animal regeneration, Dev. Cell, 21, 172–185.

21. Nimiritsky, P.P., Eremichev, R.Y., Alexandrushkina, N.A., Efimenko, A.Y., Tkachuk, V.A., and Makarevich, P.I. (2019) Unveiling mesenchymal stromal cells’ organizing function in regeneration, Int. J. Mol. Sci., 20, pii: E823, doi: 10.3390/ijms20040823.

22. Nimiritsky, P.P., Sagaradze, G.D., Efimenko, A.Y., Makarevich, P.I., and Tkachuk, V.A. (2018) The stem cell niche, Tsitologiya, 60, 575–586.

23. Mazzarello, P. (1999) A unifying concept: the history of cell theory, Nat. Cell Biol., 1, E13–E15.

24. Shay, J.W., and Wright, W.E. (2000) Hayflick, his limit, and cellular ageing, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 1, 72–76.

25. Munoz-Espin, D., and Serrano, M. (2014) Cellular senescence: from physiology to pathology, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 15, 482–496.

26. Klochendler, A., Weinberg-Corem, N., Moran, M., Swisa, A., Pochet, N., Savova, V., Vikesa, J., Van de Peer, Y., Brandeis, M., Regev, A., Nielsen, F.C., Dor, Y., and Eden, A. (2012) A transgenic mouse marking live replicating cells reveals in vivo transcriptional program of proliferation, Dev. Cell, 23, 681–690.

27. Brockes, J.P., and Kumar, A. (2008) Comparative aspects of animal regeneration, Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 24, 525–549.

28. Wang, W.E., Li, L., Xia, X., Fu, W., Liao, Q., Lan, C., Yang, D., Chen, H., Yue, R., Zeng, C., Zhou, L., Zhou, B., Duan, D.D., Chen, X., Houser, S.R., and Zeng, C. (2017) Dedifferentiation, proliferation, and redifferentiation of adult mammalian cardiomyocytes after ischemic injury, Circulation, 136, 834–848.

29. Jopling, C., Sleep, E., Raya, M., Marti, M., Raya, A., and Izpisua Belmonte, J.C. (2010) Zebrafish heart regeneration occurs by cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation, Nature, 464, 606–609.

30. Takahashi, K. (2014) Cellular reprogramming, Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 6, pii: a018606, doi: 10.1101/cshperspect.a018606.

31. Kelaini, S., Cochrane, A., and Margariti, A. (2014) Direct reprogramming of adult cells: avoiding the pluripotent state, Stem Cells Cloning, 7, 19–29.

32. Criscimanna, A., Speicher, J.A., Houshmand, G., Shiota, C., Prasadan, K., Ji, B., Logsdon, C.D., Gittes, G.K., and Esni, F. (2011) Duct cells contribute to regeneration of endocrine and acinar cells following pancreatic damage in adult mice, Gastroenterology, 141, 1451–1462, doi: 10.1053/j.gastro.2011.07.003.

33. Beer, R.L., Parsons, M.J., and Rovira, M. (2016) Centroacinar cells: at the center of pancreas regeneration, Dev. Biol., 413, 8–15.

34. Raven, A., Lu, W.Y., Man, T.Y., Ferreira-Gonzalez, S., O’Duibhir, E., Dwyer, B.J., Thomson, J.P., Meehan, R.R., Bogorad, R., Koteliansky, V., Kotelevtsev, Y., Ffrench-Constant, C., Boulter, L., and Forbes, S.J. (2017) Cholangiocytes act as facultative liver stem cells during impaired hepatocyte regeneration, Nature, 547, 350–354.

35. Malato, Y., Naqvi, S., Schurmann, N., Ng, R., Wang, B., Zape, J., Kay, M.A., Grimm, D., and Willenbring, H. (2011) Fate tracing of mature hepatocytes in mouse liver homeostasis and regeneration, J. Clin. Invest., 121, 4850–4860.

36. Discher, D.E., Mooney, D.J., and Zandstra, P.W. (2009) Growth factors, matrices, and forces combine and control stem cells, Science, 324, 1673–1677.

37. Michalopoulos, G.K. (1990) Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control, FASEB J., 4, 176–187.

38. Michalopoulos, G.K., and DeFrances, M.C. (1997) Liver regeneration, Science, 276, 60–66.

39. Ткачук В.А. (1994) Физиология эндокринной системы, Успехи физиологических наук, 25, 47–54.

40. Ткачук В.А. (1987) Роль и место циклических нуклеотидов в нейронэдокринной регуляции клеток и тканей, Научные доклады высшей школы. Биологические науки, 5–17.

41. Ткачук В.А., Воротников А.В., Тюрин-Кузьмин П.А. (2017) Основы молекулярной эндокринологии: рецепция и внутриклеточная сигнализация, ГЭОТАР-Медиа, Москва.

42. Grigorian, G.Y., Mirzapoyazova, T.Y., Resink, T.J., Danilov, S.M., and Tkachuk, V.A. (1989) Regulation of phosphoinositide turnover in endothelium from human pulmonary artery, aorta and umbilical vein. Antagonistic action on the beta-adrenoceptor coupled adenylate cyclase system, J. Mol. Cell. Cardiol., 21, Suppl. 1, 119–123.

43. Tkachuk, V.A. (2000) Membrane receptors and intracellular calcium, Membr. Cell Biol., 13, 263–285.

44. Ткачук В.А., Авакян А.Е. (2003) Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников, Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 89, 1478–1490.

45. Tkachuk, V.A. (1982) Regulation of adenylate cyclase by hormones and guanine nucleotides in normal, desensitized, and resensitized rabbit heart, Adv. Myocardiol., 3, 305–316.

46. Ткачук В.А. (1989) Развитие десенситизации и гиперчувствительности аденилатциклазной системы сердца под влиянием гормонов, Кардиология, 29, 122–125.

47. Ткачук В.А., Рыбин В.О., Никашин А.В. (1994) Стероидные и тиреоидные гормоны в регуляции G-белков, связывающих мембранные рецпторы с системами вторичных посредников, Доклады Российской академии медицинских наук, 7–12.

48. Evans, R.M., and Mangelsdorf, D.J. (2014) Nuclear receptors, RXR, and the big bang, Cell, 157, 255–266.

49. Sysoeva, V.Y., Ageeva, L.V., Tyurin-Kuzmin, P.A., Sharonov, G.V., Dyikanov, D.T., Kalinina, N.I., and Tkachuk, V.A. (2017) Local angiotensin II promotes adipogenic differentiation of human adipose tissue mesenchymal stem cells through type 2 angiotensin receptor, Stem Cell Res., 25, 115–122.

50. Tyurin-Kuzmin, P.A., Chechekhin, V.I., Ivanova, A.M., Dyikanov, D.T., Sysoeva, V.Y., Kalinina, N.I., and Tkachuk, V.A. (2018) Noradrenaline sensitivity is severely impaired in immortalized adipose-derived mesenchymal stem cell line, Int. J. Mol. Sci., 19, pii: E3712, doi: 10.3390/ijms19123712.

51. Tyurin-Kuzmin, P.A., Fadeeva, J.I., Kanareikina, M.A., Kalinina, N.I., Sysoeva, V.Y., Dyikanov, D.T., Stambolsky, D.V., and Tkachuk, V.A. (2016) Activation of beta-adrenergic receptors is required for elevated alpha1A-adrenoreceptors expression and signaling in mesenchymal stromal cells, Sci. Rep., 6, 32835.

52. Tyurin-Kuzmin, P.A., Dyikanov, D.T., Fadeeva, J.I., Sysoeva, V.Y., and Kalinina, N.I. (2018) Flow cytometry analysis of adrenoceptors expression in human adipose-derived mesenchymal stem/stromal cells, Sci. Data, 5, 180196.

53. Levi-Montalcini, R., and Booker, B. (1960) Excessive growth of the sympathetic ganglia evoked by a protein isolated from mouse salivary glands, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 46, 373–384.

54. Cohen, S. (1962) Isolation of a mouse submaxillary gland protein accelerating incisor eruption and eyelid opening in the new-born animal, J. Biol. Chem., 237, 1555–1562.

55. Cohen, S. (2008) Origins of growth factors: NGF and EGF, J. Biol. Chem., 283, 33793–33797.

56. Lemmon, M.A., and Schlessinger, J. (2010) Cell signaling by receptor tyrosine kinases, Cell, 141, 1117–1134.

57. Hunter, T. (2015) Discovering the first tyrosine kinase, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112, 7877–7882.

58. Clayton, A.H., Walker, F., Orchard, S.G., Henderson, C., Fuchs, D., Rothacker, J., Nice, E.C., and Burgess, A.W. (2005) Ligand-induced dimer-tetramer transition during the activation of the cell surface epidermal growth factor receptor-A multidimensional microscopy analysis, J. Biol. Chem., 280, 30392–30399.

59. Himanen, J.P., and Nikolov, D.B. (2003) Eph signaling: a structural view, Trends Neurosci., 26, 46–51.

60. Fambrough, D., McClure, K., Kazlauskas, A., and Lander, E.S. (1999) Diverse signaling pathways activated by growth factor receptors induce broadly overlapping, rather than independent, sets of genes, Cell, 97, 727–741.

61. Katz, M., Amit, I., and Yarden, Y. (2007) Regulation of MAPKs by growth factors and receptor tyrosine kinases, Biochim. Biophys. Acta, 1773, 1161–1176.

62. Goh, L.K., and Sorkin, A. (2013) Endocytosis of receptor tyrosine kinases, Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 5, a017459.

63. Roskoski, R., Jr. (2012) ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation, Pharmacol. Res., 66, 105–143.

64. Ihle, J.N. (1995) Cytokine receptor signalling, Nature, 377, 591–594.

65. D’Arcangelo, D., Facchiano, F., Barlucchi, L.M., Melillo, G., Illi, B., Testolin, L., Gaetano, C., and Capogrossi, M.C. (2000) Acidosis inhibits endothelial cell apoptosis and function and induces basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor expression, Circ. Res., 86, 312–318.

66. Green, J., and Maor, G. (2000) Effect of metabolic acidosis on the growth hormone/IGF-I endocrine axis in skeletal growth centers, Kidney Int., 57, 2258–2267.

67. Conway, K., Price, P., Harding, K.G., and Jiang, W.G. (2006) The molecular and clinical impact of hepatocyte growth factor, its receptor, activators, and inhibitors in wound healing, Wound Repair Regen., 14, 2–10.

68. Satoh, A., and Makanae, A. (2014) Conservation of position-specific gene expression in axolotl limb skin, Zool. Sci., 31, 6–13.

69. Makarevich, P.I., Dergilev, K.V., Tsokolaeva, Z.I., Boldyreva, M.A., Shevchenko, E.K., Gluhanyuk, E.V., Gallinger, J.O., Menshikov, M.Y., and Parfyonova, Y.V. (2018) Angiogenic and pleiotropic effects of VEGF165 and HGF combined gene therapy in a rat model of myocardial infarction, PLoS One, 13, e0197566.

70. Rokas, A. (2008) The molecular origins of multicellular transitions, Curr. Opin. Genet. Dev., 18, 472–478.

71. King, N. (2004) The unicellular ancestry of animal development, Dev. Cell, 7, 313–325.

72. King, N., and Carroll, S.B. (2001) A receptor tyrosine kinase from choanoflagellates: molecular insights into early animal evolution, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 15032–15037.

73. Pincus, D., Letunic, I., Bork, P., and Lim, W.A. (2008) Evolution of the phospho-tyrosine signaling machinery in premetazoan lineages, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 9680–9684.

74. Manning, G., Young, S.L., Miller, W.T., and Zhai, Y. (2008) The protist, Monosiga brevicollis, has a tyrosine kinase signaling network more elaborate and diverse than found in any known metazoan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 9674–9679.

75. Mummery, C.L., van den Eijnden-van Raaij, A.J., Feijen, A., Freund, E., Hulskotte, E., Schoorlemmer, J., and Kruijer, W. (1990) Expression of growth factors during the differentiation of embryonic stem cells in monolayer, Dev. Biol., 142, 406–413.

76. Shilo, B.Z. (2005) Regulating the dynamics of EGF receptor signaling in space and time, Development, 132, 4017–4027.

77. Piotrowska-Nitsche, K., Perea-Gomez, A., Haraguchi, S., and Zernicka-Goetz, M. (2005) Four-cell stage mouse blastomeres have different developmental properties, Development, 132, 479–490.

78. Zdravkovic, T., Nazor, K.L., Larocque, N., Gormley, M., Donne, M., Hunkapillar, N., Giritharan, G., Bernstein, H.S., Wei, G., Hebrok, M., Zeng, X., Genbacev, O., Mattis, A., McMaster, M.T., Krtolica, A., Valbuena, D., Simon, C., Laurent, L.C., Loring, J.F., and Fisher, S.J. (2015) Human stem cells from single blastomeres reveal pathways of embryonic or trophoblast fate specification, Development, 142, 4010–4025.

79. Manca, A., Capsoni, S., Di Luzio, A., Vignone, D., Malerba, F., Paoletti, F., Brandi, R., Arisi, I., Cattaneo, A., and Levi-Montalcini, R. (2012) Nerve growth factor regulates axial rotation during early stages of chick embryo development, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 2009–2014.

80. Ud-Din, S., Volk, S.W., and Bayat, A. (2014) Regenerative healing, scar-free healing and scar formation across the species: current concepts and future perspectives, Exp. Dermatol., 23, 615–619.

81. Bielefeld, K.A., Amini-Nik, S., and Alman, B.A. (2013) Cutaneous wound healing: recruiting developmental pathways for regeneration, Cell. Mol. Life Sci., 70, 2059–2081.

82. Kalinina, N.I., Sysoeva, V.Y., Rubina, K.A., Parfenova, Y.V., and Tkachuk, V.A. (2011) Mesenchymal stem cells in tissue growth and repair, Acta Naturae, 3, 30–37.

83. Takeo, M., Lee, W., and Ito, M. (2015) Wound healing and skin regeneration, Cold Spring Harb. Perspect. Med., 5, a023267.

84. Makanae, A., Mitogawa, K., and Satoh, A. (2016) Cooperative inputs of Bmp and Fgf signaling induce tail regeneration in urodele amphibians, Dev. Biol., 410, 45–55.

85. Makanae, A., Hirata, A., Honjo, Y., Mitogawa, K., and Satoh, A. (2013) Nerve independent limb induction in axolotls, Dev. Biol., 381, 213–226.

86. Makanae, A., Mitogawa, K., and Satoh, A. (2014) Implication of two different regeneration systems in limb regeneration, Regeneration (Oxf), 1, 1–9.

87. Yu, L., Dawson, L.A., Yan, M., Zimmel, K., Lin, Y.L., Dolan, C.P., Han, M., and Muneoka, K. (2019) BMP9 stimulates joint regeneration at digit amputation wounds in mice, Nat. Commun., 10, 424.

88. Barrientos, S., Brem, H., Stojadinovic, O., and Tomic-Canic, M. (2014) Clinical application of growth factors and cytokines in wound healing, Wound Repair Regen., 22, 569–578.

89. Friedmann, T., and Roblin, R. (1972) Gene therapy for human genetic disease? Science, 175, 949–955.

90. Makarevich, P.I., and Parfyonova, Ye.V. (2017) Therapeutic angiogenesis: foundations and practical application, in Physiologic and Pathologic Angiogenesis – Signaling Mechanisms and Targeted Therapy, Intech Open, London, pp. 343–364.

91. Boldyreva, M.A., Bondar, I.V., Stafeev, I.S., Makarevich, P.I., Beloglazova, I.B., Zubkova, E.S., Shevchenko, E.K., Molokotina, Y.D., Karagyaur, M.N., Ratner, E.I., and Parfyonova, Y.V. (2018) Plasmid-based gene therapy with hepatocyte growth factor stimulates peripheral nerve regeneration after traumatic injury, Biomed. Pharmacother., 101, 682–690.

92. Макаревич П.И., Рубкина К.А., Дыйканов Д.Т., Ткачук В.А., Парфенова Е.В. (2015) Терапевтический ангиогенез с применением факторов роста: современное состояние и перспективы развития, Кардиология, 55, 59–71.

93. Karagyaur, M., Dyikanov, D., Makarevich, P., Semina, E., Stambolsky, D., Plekhanova, O., Kalinina, N., and Tkachuk, V. (2015) Non-viral transfer of BDNF and uPA stimulates peripheral nerve regeneration, Biomed. Pharmacother., 74, 63–70.

94. Makarevich, P., Tsokolaeva, Z., Shevelev, A., Rybalkin, I., Shevchenko, E., Beloglazova, I., Vlasik, T., Tkachuk, V., and Parfyonova, Y. (2012) Combined transfer of human VEGF165 and HGF genes renders potent angiogenic effect in ischemic skeletal muscle, PLoS One, 7, e38776.

95. Shyu, K.G., Chang, H., and Isner, J.M. (2003) Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholesterolemic rabbit model with acute hindlimb ischemia, Life Sci., 73, 563–579.

96. Слободкина Е.А., Макаревич П.И., Долинкин А.О. (2018) Разработка генотерапевтических лекарственных препаратов, Биофармацевтический журнал, 10, 3–14.

97. Badat, M., and Davies, J. (2017) Gene therapy in a patient with sickle cell disease, N. Engl. J. Med., 376, 2093–2094.

98. Rangarajan, S., Walsh, L., Lester, W., Perry, D., Madan, B., Laffan, M., Yu, H., Vettermann, C., Pierce, G.F., Wong, W.Y., and Pasi, K.J. (2017) AAV5-Factor VIII gene transfer in severe hemophilia A, N. Engl. J. Med., 377, 2519–2530.

99. Dunbar, C.E., High, K.A., Joung, J.K., Kohn, D.B., Ozawa, K., and Sadelain, M. (2018) Gene therapy comes of age, Science, 359, pii: eaan4672, doi: 10.1126/science.aan4672.

100. Savukinas, U.B., Enes, S.R., Sjoland, A.A., and Westergren-Thorsson, G. (2016) Concise review: the bystander effect: mesenchymal stem cell-mediated lung repair, Stem Cells, 34, 1437–1444.

101. Kalinina, N., Kharlampieva, D., Loguinova, M., Butenko, I., Pobeguts, O., Efimenko, A., Ageeva, L., Sharonov, G., Ischenko, D., Alekseev, D., Grigorieva, O., Sysoeva, V., Rubina, K., Lazarev, V., and Govorun, V. (2015) Characterization of secretomes provides evidence for adipose-derived mesenchymal stromal cells subtypes, Stem Cell Res. Ther., 6, 221.

102. Rolandsson Enes, S., Ahrman, E., Palani, A., Hallgren, O., Bjermer, L., Malmstrom, A., Scheding, S., Malmstrom, J., and Westergren-Thorsson, G. (2017) Quantitative proteomic characterization of lung-MSC and bone marrow-MSC using DIA-mass spectrometry, Sci. Rep., 7, 9316.

103. Kim, H.S., Choi, D.Y., Yun, S.J., Choi, S.M., Kang, J.W., Jung, J.W., Hwang, D., Kim, K.P., and Kim, D.W. (2012) Proteomic analysis of microvesicles derived from human mesenchymal stem cells, J. Proteome Res., 11, 839–849.

104. Sagaradze, G., Grigorieva, O., Nimiritsky, P., Basalova, N., Kalinina, N., Akopyan, Z., and Efimenko, A. (2019) Conditioned medium from human mesenchymal stromal cells: towards the clinical translation, Int. J. Mol. Sci., 20, pii: E1656, doi: 10.3390/ijms20071656.

105. Phinney, D.G., and Pittenger, M.F. (2017) Concise review: MSC-derived exosomes for cell-free therapy, Stem Cells, 35, 851–858.

106. Bang, O.Y., and Kim, E.H. (2019) Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle therapy for stroke: challenges and progress, Front. Neurol., 10, 211.

107. Zubkova, E.S., Beloglazova, I.B., Makarevich, P.I., Boldyreva, M.A., Sukhareva, O.Y., Shestakova, M.V., Dergilev, K.V., Parfyonova, Y.V., and Menshikov, M.Y. (2016) Regulation of adipose tissue stem cells angiogenic potential by tumor necrosis factor-Alpha, J. Cell. Biochem., 117, 180–196.

108. Efimenko, A., Starostina, E., Kalinina, N., and Stolzing, A. (2011) Angiogenic properties of aged adipose derived mesenchymal stem cells after hypoxic conditioning, J. Transl. Med., 9, 10.

109. Aleksandrushkina, N.A., Danilova, N.V., Grigorieva, O.A., Mal’kov, P.G., Popov, V.S., Efimenko, A.Y., and Makarevich, P.I. (2019) Cell sheets of mesenchymal stromal cells effectively stimulate healing of deep soft tissue defects, Bull. Exp. Biol. Med., 167, 159–163.

110. Baertschiger, R.M., Serre-Beinier, V., Morel, P., Bosco, D., Peyrou, M., Clement, S., Sgroi, A., Kaelin, A., Buhler, L.H., and Gonelle-Gispert, C. (2009) Fibrogenic potential of human multipotent mesenchymal stromal cells in injured liver, PLoS One, 4, e6657.

111. Shi, S., and Gronthos, S. (2003) Perivascular niche of postnatal mesenchymal stem cells in human bone marrow and dental pulp, J. Bone Miner. Res., 18, 696–704.

112. Murphy, A.R., Laslett, A., O’Brien, C.M., and Cameron, N.R. (2017) Scaffolds for 3D in vitro culture of neural lineage cells, Acta Biomater., 54, 1–20.

113. Pourquie, O., Al Tanoury, Z., and Chal, J. (2018) The long road to making muscle in vitro, Curr. Top. Dev. Biol., 129, 123–142.

114. Syverud, B.C., VanDusen, K.W., and Larkin, L.M. (2016) Growth factors for skeletal muscle tissue engineering, Cells Tissues Organs, 202, 169–179.

115. Cosson, S., Otte, E.A., Hezaveh, H., and Cooper-White, J.J. (2015) Concise review: tailoring bioengineered scaffolds for stem cell applications in tissue engineering and regenerative medicine, Stem Cells Transl. Med., 4, 156–164.

116. Lane, S.W., Williams, D.A., and Watt, F.M. (2014) Modulating the stem cell niche for tissue regeneration, Nat. Biotechnol., 32, 795–803.

117. Efimenko, A.Y., Kochegura, T.N., Akopyan, Z.A., and Parfyonova, Y.V. (2015) Autologous stem cell therapy: how aging and chronic diseases affect stem and progenitor cells, Biores. Open Access, 4, 26–38.

118. Chacon-Martinez, C.A., Koester, J., and Wickstrom, S.A. (2018) Signaling in the stem cell niche: regulating cell fate, function and plasticity, Development, 145.

119. Mohamed, T.M.A., Ang, Y.S., Radzinsky, E., Zhou, P., Huang, Y., Elfenbein, A., Foley, A., Magnitsky, S., and Srivastava, D. (2018) Regulation of cell cycle to stimulate adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration, Cell, 173, 104–116, e112.

120. Huang, P., Zhang, L., Gao, Y., He, Z., Yao, D., Wu, Z., Cen, J., Chen, X., Liu, C., Hu, Y., Lai, D., Hu, Z., Chen, L., Zhang, Y., Cheng, X., Ma, X., Pan, G., Wang, X., and Hui, L. (2014) Direct reprogramming of human fibroblasts to functional and expandable hepatocytes, Cell Stem Cell, 14, 370–384.