БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 11, с. 1683–1700

УДК 543.51

Убиквитиновый субпротеом митохондрий мозга и его изменения при экспериментальном паркинсонизме и действии нейропротекторов *

Обзор

© 2019 О.А. Бунеева 1**, М.В. Медведева 2**,***, А.Т. Копылов 1, А.Е. Медведев 1

НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, 119121 Москва, Россия

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119991 Москва, Россия; электронная почта: marmed64@yandex.ru

Поступила в редакцию 23.05.2019
После доработки 02.07.2019
Принята к публикации 11.07.2019

DOI: 10.1134/S0320972519110113

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: убиквитинирование белков, митохондрии мозга, экспериментальный паркинсонизм, нейропротектор изатин, субпротеом, интерактом.

Аннотация

Обобщены собственные и литературные данные об убиквитинировании митохондриальных белков мозга и его изменении при развитии экспериментального паркинсонизма и введении нейропротектора изатина (индол-2,3-дион). Рассмотрены компоненты убиквитин-конъюгирующей системы митохондрий мозга и локализация убиквитинированных белков в этих органеллах. При инкубации митохондриальной фракции мозга in vitro обнаружено включение биотинилированного убиквитина как в собственно митохондриальные белки, так и в белки, ассоциированные с этими органеллами. По данным интерактомного анализа, идентифицированные неубиквитиновые белки способны образовывать прочные комплексы с убиквитинированными белками или их партнерами и компонентами митохондриальных мембран. Исследования эндогенного убиквитинирования в мозге мышей C57Bl, выполненные в разных лабораториях, показали, что доля убиквитинированных белков митохондрий составляет ~30%. Однако субпротеомы убиквитинированных белков митохондрий существенно различались как по своему составу, так и по вовлеченности в биологические процессы, фигурирующие в базе данных Gene Ontology (GO). Развитие паркинсонизма у мышей C57Bl, индуцированного введением однократной дозы нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6 тетрагидропиридина (МФТП), приводило к снижению общего числа убиквитинированных белков в митохондриальной фракции мозга и увеличению окисленных белков, содержащих убиквитиновую метку (K-ε-GG). Поскольку ни один из этих белков не был идентифицирован среди белков, связывающихся с убиквитиновым рецептором протеасом, субъединицей Rpn10, можно считать, что убиквитинирование митохондриальных белков мозга, по-видимому, прямо не связано с их деградацией в протеасомах. Среди белков мозга, связывающихся с нейропротектором изатином, идентифицированы белки, участвующие в работе убиквитин-конъюгирующей системы. Картирование изатин-связывающих белков на известные метаболические пути предполагает их участие в пути, связанном с E3 убиквитинпротеинлигазой паркином (parkin associated pathway; CH000000947). В контексте взаимодействия убиквитинированных белков митохондрий мозга функциональные связи были обнаружены только в группе животных с МФТП-индуцированным паркинсонизмом. Это позволяет предположить, что нейропротекторный эффект изатина может быть связан с нарушением взаимодействия белков, подлежащих последующей деградации.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Приложение к статье на английском языке опубликовано на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) и на сайте издательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541), том 84, вып. 11, 2019.

** Автор является выпускником кафедры биохимии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

*** Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Анализ данных литературы выполнен при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 19-015-00073), анализ интерактома с использованием программного обеспечения открытого доступа STRING выполнен в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013–2020 годы.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Эксперименты по анализу интерактома, выполненные при подготовке данной работы, не предполагали использования людей и животных в качестве объектов исследования.

Список литературы

1. Hershko, A., and Ciechanover, A. (1998) The ubiquitin system, Annu. Rev. Biochem., 67, 425–479.

2. Hershko, A., Ciechanover, A., and Varshavsky, A. (2000) Basic Medical Research Award. The ubiquitin system, Nat. Med., 6, 1073–1081.

3. Schwartz, A.L., and Ciechanover, A. (2009) Targeting proteins for destruction by the ubiquitin system: implications for human pathobiology, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 49, 73–96, doi: 10.1146/annurev.pharmtox.051208.165340.

4. Komander, D., and Rape, M. (2012) The ubiquitin code, Annu. Rev. Biochem., 81, 203–229.

5. Buneeva, O.A., and Medvedev, A.E. (2017) The role of atypical ubiquitination in cell regulation, Biochemistry (Moscow), Suppl. Ser. B: Biomed. Chem., 11, 16–31.

6. Goldknopf, I.L., and Busch,H. (1977) Isopeptide linkage between nonhistone and histone 2A polypeptides of chromosomal conjugate-protein A24, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 864–868.

7. Hershko, A., Ciechanover, A., Heller, H., Haas, A.L., and Rose, I.A. (1980) Proposed role of ATP in protein breakdown: conjugation of proteins with multiple chains of the polypeptide of ATP-dependent proteolysis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 1783–1786.

8. Zhuang, Z., and McCauley, R. (1989) Ubiquitin is involved in the in vitro insertion of monoamine oxidase B into mitochondrial outer membranes, J. Biol. Chem., 264, 14594–14596.

9. Zhuang, Z., Marks, B., and McCauley, R. (1992) The insertion of monoamine oxidase A into the outer membrane of rat liver mitochondria, J. Biol. Chem., 267, 591–596.

10. Raboy, B., Parag, H.A., and Kulka, R.G. (1986) Conjugation of [125I]ubiquitin to cellular proteins in permeabilized mammalian cells: comparison of mitotic and interphase cells, EMBO J., 5, 863–869.

11. Magnani, M., Serafini, G., Antonelli, A., Malatesta, M., and Gazzanelli, G. (1991) Evidence for a particulate location of ubiquitin conjugates and ubiquitin-cojugating enzymes in rabbit brain, J. Biol. Chem., 266, 21018–21024.

12. Hayashi, T., Takada, K., and Matsuda, M. (1992) Subcellular distribution of ubiquitin-protein conjugates in the hippocampus following transient ischemia. J. Neurosci. Res., 31, 561–564, doi: 10.1002/jnr.490310321.

13. Medvedev, A.E., Kirkel, A.Z., Kamyshanskaya, N.S., and Gorkin, V.Z. (1993) Lipid peroxidation affects catalytic properties of rat liver mitochondrial monoamine oxidases and their sensitivity to proteolysis, Int. J. Biochem., 25, 1791–1799.

14. Buneeva, O.A., Medvedeva, M.V., and Medvedev, A.E. (1999) Incorporation of ubiquitin into rat brain mitochondria is accompanied by increased proteolytic digestibility of MAO, Neurobiology (Bp), 7, 257–261.

15. Buneeva, O.A., Medvedeva, M.V., and Medvedev, A.E. (2008) Ubiquitin causes selective increase in the sensitivity of rat brain mitochondrial monoamine oxidases to various proteases, Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry, 2, 101–104.

16. Buneeva, O.A., Medvedeva, M.V., and Medvedev, A.E. (2009) The study of ubiquitin-dependent increase in monoamine oxidase sensitivity to proteolysis and specific inhibitor, pargyline, Biochemistry (Moscow), Suppl. Ser. B: Biomed. Chem., 3, 145–148.

17. Schwartz, A.L., Trausch, J.S., Ciechanover, A., Slott, J.W., and Geuze, H. (1992) Immunoelectron microscopic localization of the ubiquitin-activating enzyme El in HepG2 cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 5542–5546.

18. Hormaechea-Agulla, D., Kim, Y., Song, M.S., and Song, S.J. (2018) New insights into the role of E2s in the pathogenesis of diseases: lessons learned from UBE2O, Mol. Cells, 41, 168–178, doi: 10.14348/molcells.2018.0008.

19. Geisler, S., Vollmer, S., Golombek, S., and Kahle, P.J. (2014) The ubiquitin-conjugating enzymes UBE2N, UBE2L3 and UBE2D2/3 are essential for Parkin-dependent mitophagy, J. Cell Sci., 127, 3280–3293, doi: 10.1242/jcs.146035.

20. Patila, H., Yoon, D., Bhowmick, R., Cai, I., Cho, K.I., and Ferreira, P.A. (2019) Impairments in age-dependent ubiquitin proteostasis and structural integrity of selective neurons by uncoupling Ran GTPase from the Ran-binding domain 3 of Ranbp2 and identification of novel mitochondrial isoforms of ubiquitin conjugating enzyme E2I (ubc9) and Ranbp2, Small GTPases, 10, 146–161.

21. Lehmann, G., Ziv, T., Braten, O., Admon, A., Udasin, R.G., and Ciechanover, A. (2016) Ubiquitination of specific mitochondrial matrix proteins, Biochem. Biophys. Res. Commun., 475, 13–18, doi: 10.1016/j.bbrc.2016.04.150.

22. Jeon, H.B., Choi, E.S., Yoon, J.H., Hwang, J.H., Chang, J.W., Lee, E.K., Choi, H.W., Park, Z.-Y., and Yoo, Y.J. (2007) A proteomics approach to identify the ubiquitinated proteins in mouse heart, Biochem. Biophys. Res. Commun., 357, 731–736.

23. Lavie, J., De Belvalet, H., Sonon, S., Ion, A.M., Dumon, E., Melser, S., Lacombe, D., Dupuy, J.W., Lalou, C., and Benard, G. (2018) Ubiquitin-dependent degradation of mitochondrial proteins regulates energy metabolism, Cell Rep., 23, 2852–2863, doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.013.

24. Buneeva, O., Medvedeva, M., Kopylov, A., Zgoda, V., and Medvedev, A. (2012) Use of biotinylated ubiquitin for analysis of rat brain mitochondrial proteome and interactome, Int. J. Mol. Sci., 3, 11593–11609, doi: 10.3390/ijms130911593.

25. Бунеева О.А., Гнеденко О.В., Медведева М.В., Иванов А.С., Медведев А.Е. (2014) Использование иммобилизованного убиквитина для биосенсорного анализа убиквитинового субинтерактома митохондрий, Биомедицинская химия, 60, 615–622.

26. Buneeva, O., Kopylov, A., Kapitsa, I., Ivanova, E., Zgoda, V., and Medvedev, A. (2018) The effect of neurotoxin MPTP and neuroprotector isatin on the profile of ubiquitinated brain mitochondrial proteins, Cells, 7, 91, doi: 10.3390/cells7080091.

27. Bouter, Y., Kacprowski, T., Weissmann, R., Dietrich, K., Borgers, H., Brauß, A., Sperling, C., Wirths, O., Albrecht, M., Jensen, L.R., Kuss, A.W., and Bayer, T.A. (2014) Deciphering the molecular profile of plaques, memory decline and neuron loss in two mouse models for Alzheimer’s disease by deep sequencing, Front. Aging Neurosci., 6, 75, doi: 10.3389/fnagi.2014.00075.

28. He, F., and DiMario, P.J. (2011) Drosophila delta-1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase (P5CDh) is required for proline breakdown and mitochondrial integrity-establishing a fly model for human type II hyperprolinemia, Mitochondrion, 11, 397–404.

29. Wagner, S.A., Beli, P., Weinert, B.T., Nielsen, M.L., Cox, J., Mann, M., and Choudhary, C. (2011) A proteome-wide, quantitative survey of in vivo ubiquitylation sites reveals widespread regulatory roles, Mol. Cell. Proteomics, 10, M111.013284, doi: 10.1074/mcp.M111.013284.

30. Wagner, S.A., Beli, P., Weinert, B.T., Scholz, C., Kelstrup, C.D., Young, C., Nielsen, M.L., Olsen, J.V., Brakebusch, C., and Choudhary, C. (2012) Proteomic analyses reveal divergent ubiquitylation site patterns in murine tissues, Mol. Cell. Proteomics, 11, 1578–1585.

31. Lee, J.Y., Song, J., Kwon, K., Jang, S., Kim, C., Baek, K., Kim, J., and Park, C. (2012) Human DJ-1 and its homologs are novel glyoxalases, Hum. Mol. Genet., 21, 3215–3225, doi: 10.1093/hmg/dds155.

32. Ariga, H., Takahashi-Niki, K., Kato, I., Maita, H., Niki, T., and Iguchi-Ariga, S.M.M. (2013) Neuroprotective function of DJ-1 in Parkinson’s disease, Oxid. Med. Cell. Longev., 2013, 683920, doi: 10.1155/2013/683920.

33. Felts, S.J., Owen, B.A.L., Nguyen, P.M., Trepel, J., Donner, D.B., and Toft, D.O. (2000) The HSP90-related protein TRAP1 is a mitochondrial protein with distinct functional properties, J. Biol. Chem., 275, 3305–3312.

34. Zuehlke, A.D., Beebe, K., Neckers, L., and Prince, T. (2015) Regulation and function of the human HSP90AA1 gene, Gene, 570, 8–16.

35. Kundrat, L., and Regan, L. (2010) Identification of residues on Hsp70 and Hsp90 ubiquitinated by the cochaperone CHIP, J. Mol. Biol., 395, 587–594.

36. Flynn, J.M., and Melov, S. (2013) SOD2 in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration, Free Radic. Biol. Med., 62, 4–12, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.027.

37. Scudamore, O., and Ciossek, T. (2018) Increased oxidative stress exacerbates α-synuclein aggregation in vivo, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 77, 443–453, doi: 10.1093/jnen/nly024.

38. Cookson, M.R. (2005) The biochemistry of Parkinson’s disease, Annu. Rev. Biochem., 74, 9–52.

39. Haelterman, N.A., Yoon, W.H., Sandova, H., Jaiswa, M., Shulman, J.M., and Bellen, H.J. (2014) A mitocentric view of Parkinson’s disease, Annu. Rev. Neurosci., 37, 137–159, doi: 10.1146/annurev-neuro-071013-014317.

40. Plotegher, N., and Duchen, M.R. (2017) Crosstalk between lysosomes and mitochondria in Parkinson’s disease, Front. Cell Dev. Biol., 5, 110, doi: 10.3389/fcell.2017.00110.

41. Doktor, B., Damulewicz, M., and Pyza, E. (2019) Overexpression of mitochondrial ligases reverses rotenone-induced effects in a Drosophila model of Parkinson’s disease, Front. Neurosci., 13, 94, doi: 10.3389/fnins.2019.00094.

42. Covill-Cooke, C., Howden, J.H., Birsa, N., and Kittler, J.T. (2018) Ubiquitination at the mitochondria in neuronal health and disease, Neurochem. Int., 117, 55–64, doi: 10.1016/j.neuint.2017.07.003.

43. Buneeva, O.A., and Medvedev, A.E. (2011) Mitochondrial disfunction in Parkinson’s disease, Biochemistry (Moscow), Suppl. Ser. B: Biomed. Chem., 5, 313–336.

44. Medvedev, A.E., Buneeva, O.A., Kopylov, A.T., Tikhonova, O.V., Medvedeva, M.V., Nerobkova, L.N., Kapitsa, I.G., and Zgoda, V.G. (2017) Brain mitochondrial subproteome of Rpn10-binding proteins and its changes induced by the neurotoxin MPTP and the neuroprotector isatin, Biochemistry (Moscow), 82, 330–339.

45. Lucking, C.B., Durr, A., Bonifati, V., Vaughan, J., De Michele, G., Gasser, T., Harhangi, B.S., Meco, G., Denefle, P., Wood, N.W., Agid, Y., and Brice, A.; French Parkinson’s Disease Genetics Study Group; European Consortium on Genetic Susceptibility in Parkinson’s Disease (2000) Association between early-onset Parkinson’s disease and mutations in the Parkin gene, N. Engl. J. Med., 342, 1560–1567.

46. Key, J., Mueller, A.K., Gispert, S., Matschke, L., Wittig, I., Corti, O., Munch, C., Decher, N., and Auburger, G. (2019) Ubiquitylome profiling of Parkin-null brain reveals dysregulation of calcium homeostasis factors ATP1A2, Hippocalcin and GNA11, reflected by altered firing of noradrenergic neurons, Neurobiol. Dis., 127, 114–130.

47. Medvedev, A., Buneeva, O., Gnedenko, O., Ershov, P., and Ivanov, A. (2018) Isatin, an endogenous non-peptide biofactor: a review of its molecular targets, mechanisms of actions and their biomedical implications, Biofactors, 44, 95–108, doi: 10.1002/biof.1408.

48. Maret, G., Testa, B., Jenner, P., el Tayar, N., and Carrupt, P.A. (1990) The MPTP story: MAO activates tetrahydropyridine derivatives to toxins causing parkinsonism, Drug Metab. Rev., 22, 291–332.

49. Zhou, Y., Zhao, Z.Q., and Xie, J.X. (2001) Effect of isatin on rotational behavior and DA levels in caudate putamen in Parkinsonian rats, Brain Res., 917, 127–132.

50. Hamaue, N., Minami, M., Terado, M., Hirafuji, M., Endo, T., Machida, M., Hiroshige, T., Ogata, A., Tashiro, K., Saito, H., and Parvez, S.H. (2004) Comparative study of the effects of isatin, an endogenous MAO-inhibitor, and selegiline on bradykinesia and dopamine levels in a rat model of Parkinson’s disease induced by the Japanese encephalitis virus, Neurotoxicology, 25, 205–213.

51. Melamed, E., and Youdim, M.B.H. (1985) Prevention of dopaminergic toxicity of MPTP in mice by phenylethylamine, a specific substrate of type B monoamine oxidase, Br. J. Pharmacol., 86, 529–531.

52. Crumeyrolle-Arias, M., Buneeva, O., Zgoda, V., Kopylov, A., Cardona, A., Tournaire, M.C., Pozdnev, V., Glover, V., and Medvedev, A. (2009) Isatin binding proteins in rat brain: in situ imaging, quantitative characterization of specific [3H]isatin binding, and proteomic profiling, J. Neurosci. Res., 87, 2763–2772.

53. Buneeva, O., Gnedenko, O., Zgoda, V., Kopylov, A., Glover, V., Ivanov, A., Medvedev, A., and Archakov, A. (2010) Isatin binding proteins of rat and mouse brain: proteomic identification and optical biosensor validation, Proteomics, 10, 23–37.

54. Иванов Ю.Д., Панова Н.Г., Гнеденко О.В., Бунеева О.А., Медведев А.Е., Арчаков А.И. (2002) Исследование тканевого и субклеточного распределения изатин-связывающих белков при помощи оптического биосенсора, Вопросы медицинской химии, 48, 73–83.

55. Medvedev, A., Buneeva, O., Gnedenko, O., Fedchenko, V., Medvedeva, M., Ivanov, Y., Glover, V., and Sandler, M. (2006) Isatin interaction with glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, a putative target of neuroprotective drugs: partial agonism with deprenyl, J. Neural Transm. Suppl., 71, 97–103.

56. Buneeva, O.A., Kopylov, A.T., Tikhonova, O.V., Zgoda, V.G., Medvedev, A.E., and Archakov, A.I. (2012) Effect of affinity sorbent on proteomic profiling of isatin-binding proteins of mouse brain, Biochemistry (Moscow), 77, 1326–1338.

57. Shaid, S., Brandts, C.H., Serve, H., and Dikic, I. (2013) Ubiquitination and selective autophagy, Cell Death Differ., 20, 21–30, doi: 10.1038/cdd.2012.72.

58. Ji, C.H., and Kwon, Y.T. (2017) Crosstalk and interplay between the ubiquitin-proteasome system and autophagy, Mol. Cells, 40, 441–449, doi: 10.14348/molcells.2017.0115.

59. Lehmann, G., Udasin, R.G., and Ciechanover, A. (2016) On the linkage between the ubiquitin-proteasome system and the mitochondria, Biochem. Biophys. Res. Commun., 473, 80–86.

60. Bragoszewski, P., Turek, M., and Chacinska, A. (2017) Control of mitochondrial biogenesis and function by the ubiquitin–proteasome system, Open Biol., 7, 170007, doi: 10.1098/rsob.170007.

61. Taylor, E.B., Rutter, J. (2011) Mitochondrial quality control by the ubiquitin–proteasome system, Biochem. Soc. Trans., 39, 1509–1513, doi: 10.1042/BST0391509.

62. Lesnik, C., Cohen, Y., Atir-Lande, A., Schuldiner, M., Arava, Y. (2014) OM14 is a mitochondrial receptor for cytosolic ribosomes that supports co-translational import into mitochondria, Nat. Commun., 5, 5711, doi: 10.1038/ncomms6711.

63. Ivanov, A.S., Zgoda, V.G., and Archakov, A.I. (2011) Technologies of protein interactomics: a review, Russ. J. Bioorg. Chem., 37, 4–16.

64. Ivanov, A.S., Ershov, P.V., Molnar, A.A., Mezentsev, Y.V., Kaluzhskiy, L.A., Yablokov, E.O., Florinskaya, A.V., Gnedenko, O.V., Medvedev A.E., Kozin, S.A., Mitkevichm, V.A., Makarov, A.A., Gilep, A.A., Lushchik, A.Ya., Gaidukevich, I.V., and Usanov, S.A. (2016) Direct molecular fishing in molecular partners investigation in protein–protein and protein–peptide interactions, Russ. J. Bioorg. Chem., 42, 18–27.

65. Luck, K., Sheynkman, G.M., Zhang, I., and Vidal, M. (2017) Proteome-scale human interactomics, Trends Biochem. Sci., 42, 342–354, doi: 10.1016/j.tibs.2017.02.006.