БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 10, с. 1500–1510

УДК 577.171.6

Сигнальные пути пролактина, детерминирующие его прямые эффекты на почку в модели холестаза беременных

© 2019 П.А. Абрамичева 1*, Т.А. Балакина 1, И.А. Морозов 2, Т.А. Щелкунова 1, О.В. Смирнова 1

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119991 Москва, Россия; электронная почта: abramicheva.polina@gmail.com

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, 119991 Москва, Россия

Поступила в редакцию 29.01.2019
После доработки 21.06.2019
Принята к публикации 21.06.2019

DOI: 10.1134/S0320972519100117

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: короткая и длинная изоформы пролактинового рецептора, STAT5, SOCS3, PIAS3, холестаз беременных, гиперпролактинемия, почка.

Аннотация

Холестаз беременных — патология беременности, связанная с нарушением оттока желчи и водно-солевым обменом. Пролактин — это один из важнейших регуляторов водно-солевого баланса. Изучено изменение экспрессии длинной и короткой изоформ рецептора пролактина (ПРЛР) и посредников пролактинового сигналинга в коре и внешнем мозговом слое почки крысы в модели холестаза беременных и группах сравнения с помощью иммуноблоттинга и ОТ-ПЦР. Показано, что в условиях холестаза беременных в реализации эффектов пролактина принимают участие обе изоформы ПРЛР. Доказаны прямые эффекты пролактина на почку, так как: 1) экспрессия мРНК обеих изоформ ПРЛР в почке изменяется при различных физиологических состояниях (при холестазе и холестазе беременных) в зависимости от уровня пролактина; 2) показан рост уровня экспрессии pSTAT5, как ключевого посредника сигналинга длинной изоформы ПРЛР при холестазе беременных; 3) продемонстрирован рост экспрессии мРНК терминаторов пролактинового сигналинга SOCS3 и PIAS3, являющихся молекулярными мишенями длинной изоформы ПРЛР и имеющих STAT-чувствительные элементы в промоторах своих генов, в условиях преобладания длинной изоформы ПРЛР; 4) обнаружено снижение экспрессии мРНК GALT, как молекулярной мишени короткой изоформы ПРЛР, в условиях относительного роста ее содержания во внешнем мозговом слое почки.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все хирургические и экспериментальные протоколы были одобрены комитетом биоэтики биологического факультета МГУ.

Список литературы

1. Gabzdyl, E.M., and Schlaeger, J.M. (2015) Intrahepatic cholestasis of pregnancy, J. Perinat. Neonatal Nurs., 29, 41–50, doi: 10.1097/JPN.0000000000000077.

2. Lo, J.O., Shaffer, B.L., Allen, A.J., Little, S.E., Cheng, Y.W., and Caughey, A.B. (2015) Intrahepatic cholestasis of pregnancy and timing of delivery, J. Matern. Fetal Neonatal Med., 28, 2254–2258, doi: 10.3109/14767058.2014.984605.

3. Simjak, P., Parizek, A., Vitek, L., Cerny, A., Adamcova, K., Koucky, M., and Starka, L. (2015) Fetal complications due to intrahepatic cholestasis of pregnancy, J. Perinat. Med., 43, 133–139, doi: 10.1515/jpm-2014-0089.

4. Geenes, V., and Williamson, C. (2009) Intrahepatic cholestasis of pregnancy, World J. Gastroenterol., 15, 2049–2066, doi: 10.3748/wjg.15.2049.

5. Lee, N.M., and Brady, C.W. (2009) Liver disease in pregnancy, World J. Gastroenterol., 15, 897–906, doi: 10.3748/wjg.15.897.

6. Ranta, T., Unnerus, H.A., Rossi, J., and Seppala, M. (1979) Elevated plasma prolactin concentration in cholestasis of pregnancy, Am. J. Obstet. Gynecol., 134, 1–3.

7. Фидченко Ю.М., Кушнарева Н.С., Смирнова О.В. (2013) Влияние пролактина на водно-солевой обмен у самок крыс в модели холестаза беременных, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 156, 767–770.

8. Goffin, V., and Touraine, P. (2015) The prolactin receptor as a therapeutic target in human diseases: browsing new potential indications, Expert Opin. Ther. Targets, 19, 1229–1244, doi: 10.1517/14728222.2015.1053209.

9. Marano, R.J., and Ben-Jonathan, N. (2014) Minireview: Extrapituitary prolactin: an update on the distribution, regulation, and functions, Mol. Endocrinol., 28, 622–633, doi: 10.1210/me.2013-1349.

10. Ignacak, A., Kasztelnik, M., Sliwa, T., Korbut, R.A., Rajda, K., and Guzik, T.J. (2012) Prolactin-not only lactotrophin. A «new» view of the «old» hormone, J. Physiol. Pharmacol., 63, 435–443.

11. Abramicheva, P., Balakina, T., Bulaeva, O., Guseva, A., Lopina, O., and Smirnova, O. (2017) Role of Na+/K+ ATPase in natriuretic effect of prolactin in a model of cholestasis of pregnancy, Biochemistry (Moscow), 82, 632–641, doi: 10.1134/S000629791705011X.

12. Булаева О.А., Абрамичева П.А., Балакина Т.А., Смирнова О.В. (2016) Роль пролактина в регуляции биодинамики бикарбонатов у самок крыс в модели холестаза беременных, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 162, 559–562.

13. Александрова М.И., Кушнарева Н.С., Смирнова О.В. (2012) Особенности манифестации рецептора пролактина в ткани почки самок крыс при холестазе: влияние гиперпролактинемии, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 153, 434–437.

14. Boudreau, R.T.M., Sangster, S.M., Johnson, L.M., and Dauphinee, S. (2002) Implication of 4 phosphoprotein and the rapamycin-sensitive mammalian target-of-rapamycin pathway in prolactin receptor signaling, J. Endocrinol., 173, 493–506.

15. Ali, S., Pellegrini, I., and Kelly, P.A. (1991) A prolactin-dependent immune cell line (Nb2) expresses a mutant form of prolactin receptor, J. Biol. Chem., 266, 20110–20117.

16. Bernard, V., Bouilly, J., Beau, I., Broutin, I., Chanson, P., Young, J., and Binart, N. (2016) Germline prolactin receptor mutation is not a major cause of sporadic prolactinoma in humans, Neuroendocrinology, 103, 738–745, doi: 10.1159/000442981.

17. Halperin, J., Devi, S. Y., Elizur, S., Stocco, C., Shehu, A., Rebourcet, D., and Gibori, G. (2008) Prolactin signaling through the short form of its receptor represses forkhead transcription factor FOXO3 and its target gene galt causing a severe ovarian defect, Mol. Endocrinol., 22, 513–522, doi: 10.1210/me.2007-0399.

18. Krebs, D.L., and Hilton, D.J. (2001) SOCS proteins: negative regulators of cytokine signaling, Stem Cells, 19, 378–387.

19. Moreno-Carranza, B., Goya-Arce, M., Vega, C., Adan, N., Triebel, J., Lopez-Barrera, F., and Clapp, C. (2013) Prolactin promotes normal liver growth, survival, and regeneration in rodents: effects on hepatic IL-6, suppressor of cytokine signaling-3, and angiogenesis, Am. J. Physiol., 305, R720–R726, doi: 10.1152/ajpregu.00282.2013.

20. Asad, M., Shewade, D.G., Koumaravelou, K., Abraham, B.K., Balasinor, N., and Ramaswamy, S. (2001) Effect of hyperprolactinaemia as induced by pituitary homografts under kidney capsule on gastric and duodenal ulcers in rats, J. Pharm. Pharmacol., 53, 1541–1547, doi: 10.1211/0022357011777918.

21. Ose, K., Miyata, K., Yoshioka, K., and Okuno, Y. (2009) Effects of hyperprolactinemia on toxicological parameters and proliferation of islet cells in male rats, J. Toxicol. Sci., 34, 151–162, doi: 10.2131/jts.34.151.

22. Vandesompele, J., De Preter, K., Pattyn, F., Poppe, B., Van Roy, N., De Paepe, A., and Speleman, F. (2002) Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes, Genome Biol., 3, 1–12, doi: 10.1186/gb-2002-3-7-research0034.

23. Aleksandrova, M.I., Sirotina, N.S., and Smirnova, O.V. (2015) Possible recovery of manifestation of prolactin receptor and some of its target proteins in the liver and kidney cells of female rats after relief of cholestasis complicated and not complicated by hyperprolactinemia, Bull. Exp. Biol. Med., 159, 361–364, doi: 10.1007/s10517-015-2963-0.

24. Yonezawa, T., Chen, K.H., Ghosh, M.K., Rivera, L., Dill, R., Ma, L., and Walker, A.M. (2015) Anti-metastatic outcome of isoform-specific prolactin receptor targeting in breast cancer, Cancer Lett., 366, 84–92, doi: 10.1016/j.canlet.2015.06.010.

25. Tan, D., Johnson, D.A., Wu, W., Zeng, L., Chen, Y.H., Chen, W.Y., and Walker, A.M. (2005) Unmodified prolactin (PRL) and S179D PRL-initiated bioluminescence resonance energy transfer between homo- and hetero-pairs of long and short human PRL receptors in living human cells, Mol. Endocrinol., 19, 1291–1303, doi: 10.1210/me.2004-0304.

26. Devi, Y.S., Seibold, A.M., Shehu, A., Maizels, E., Halperin, J., Le, J., and Gibori, G. (2011) Inhibition of MAPK by prolactin signaling through the short form of its receptor in the ovary and decidua: involvement of a novel phosphatase, J. Biol. Chem., 286, 7609–7618, doi: 10.1074/jbc.M110.166603.

27. Devi, Y.S., Shehu, A., Stocco, C., Halperin, J., Le, J., Seibold, A.M., and Gibori, G. (2009) Regulation of transcription factors and repression of Sp1 by prolactin signaling through the short isoform of its cognate receptor, Endocrinology, 150, 3327–3335, doi: 10.1210/en.2008-1719.

28. Elsas, L.J., Lai, K., Saunders, C.J., and Langley, S.D. (2001) Functional analysis of the human galactose-1-phosphate uridyltransferase promoter in Duarte and LA variant galactosemia, Mol. Genet. Metab., 72, 297–305.

29. Bogorad, R.L., Smyslova, V.S., Smirnov, A.N., Rubtsov, P.M., and Smirnova, O.V. (2002) The ratio of prolactin receptor isoforms in rat hepatocytes: the effect of obstructive cholestasis, Mol. Biol. (Mosk.)., 36, 91–93.

30. Bogorad, R.L., Ostroukhova, T.Y., Orlova, A.N., Rubtsov, P.M., and Smirnova, O.V. (2006) Prolactin receptors in rat cholangiocytes: Regulation of level and isoform ratio is sex independent, Biochemistry (Moscow), 71, 178–184, doi: 10.1134/S0006297906020106.

31. Ben-Jonathan, N., LaPensee, C.R., and LaPensee, E.W. (2008) What can we learn from rodents about prolactin in humans? Endocrinol. Rev., 29, 1–41, doi: 10.1210/er.2007-0017.

32. Bole-Feysot, C., Goffin, V., Edery, M., Binart, N., and Kelly, P.A. (1998) Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice, Endocrinol. Rev., 19, 225–268.

33. Hennighausen, L., and Robinson, G.W. (2008) Interpretation of cytokine signaling through the transcription factors, Genes Dev., 22, 711–721, doi: 10.1101/gad.1643908.

34. Copeland, N.G., Gilbert, D.J., Schindler, C., Zhong, Z., Wen, Z., Darnell, J.E., and Ihle, J.N. (1995) Distribution of the mammalian Stat gene family in mouse chromosomes, Genomics, 29, 225–228, doi: 10.1006/geno.1995.1235.

35. Smirnov, A.N. (2009) Hormonal mechanisms of sex differentiation of the liver: the modern concepts and problems, Ontogenez, 40, 334–354.

36. Endo, T., Sasaki, A., Minoguchi, M., Joo, A., and Yoshimura, A. (2003) CIS1 interacts with the Y532 of the prolactin receptor and supresses prolactin-dependent STAT5 activation, J. Biochem., 133, 109–113.

37. Matsumoto, A., Seki, Y., Kubo, M., Ohtsuka, S., Suzuki, A., Hayashi, I., Tsuji, K., Nakahata, T., Okabe, M., Yamada, S., and Yoshimura, A. (1999) Suppression of STAT5 functions in liver, mammary glands, and T cells in cytokine-inducible SH2-containing protein 1 transgenic mice, Mol. Cell. Biol., 19, 6396–6407, doi: 10.1128/MCB.19.9.6396.

38. Liu, X., Robinson, G.W., Wagner, K.U., Garrett, L., Wynshaw-Boris, A., and Hennighausen, L. (1997) Stat5a is mandatory for adult mammary gland development and lactogenesis, Genes Dev., 11, 179–186, doi: 10.1101/gad.11.2.179.

39. Ormandy, C.J., Camus, A., Barra, J., Damotte, D., Lucas, B., Buteau, H., and Kelly, P.A. (1997) Null mutation of the prolactin receptor gene produces multiple reproductive defects in the mouse, Genes Dev., 11, 167–178, doi: 10.1101/gad.11.2.167.

40. Tonko-Geymayer, S., Goupille, O., Tonko, M., Soratroi, C., Yoshimura, A., Streuli, C., and Doppler, W. (2002) Regulation and function of the cytokine-inducible SH-2 domain proteins, CIS and SOCS3, in mammary epithelial cells, Mol. Endocrinol., 16, 1680–1695.

41. Tomic, S., Chughtai, N., and Ali, S. (1999) SOCS-1, -2, -3: selective targets and functions downstream of the prolactin receptor, Mol. Cell. Endocrinol., 158, 45–54, doi: 10.1016/S0303-7207(99)00180-X.

42. Rycyzyn, M.A., and Clevenger, C.V. (2002) The intranuclear prolactin/cyclophilin B complex as a transcriptional inducer, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 6790–6795, doi: 10.1073/pnas.092160699.

43. Russell, D.L., and Richards, J.S. (1999) Differentiation-dependent prolactin responsiveness and stat (signal transducers and activators of transcription) signaling in rat ovarian cells, Mol. Endocrinol., 13, 2049–2064, doi: 10.1210/mend.13.12.0389.

44. Li, Y., Haar, C., Peppelenbosch, M.P., and van der Woude, C.J. (2012) SOCS3 in immune regulation of inflammatory bowel disease and inflammatory bowel disease-related cancer, Cytokine Growth Factor Rev., 23, 127–138, doi: 10.1016/j.cytogfr.2012.04.005.

45. Suzuki, A., Hanada, T., Mitsuyama, K., Yoshida, T., Kamizono, S., Hoshino, T., and Yoshimura, A. (2001) CIS3/SOCS3/SSI3 plays a negative regulatory role in STAT3 activation and intestinal inflammation, J. Exp. Med., 193, 471–482, doi: 10.1084/jem.193.4.471.

46. Linke, A., Goren, I., Bo, M.R., Pfeilschifter, J., and Frank, S. (2010) The suppressor of cytokine signaling (SOCS)-3 determines keratinocyte proliferative and migratory potential during skin repair, J. Invest. Dermatol., 130, 876–885, doi: 10.1038/jid.2009.344.

47. Linke, A., Goren, I., Bo, M.R., Pfeilschifter, J., and Frank, S. (2010) Epithelial overexpression of SOCS-3 in transgenic mice exacerbates wound inflammation in the presence of elevated TGF- b 1, J. Invest. Dermatol., 130, 866–875, doi: 10.1038/jid.2009.345.

48. Ivory, C.P.A., Wallace, L.E., McCafferty, D.-M., and Sigalet, D.L. (2008) Interleukin-10-independent anti-inflammatory actions of glucagon-like peptide 2, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 295, G1202–G1210, doi: 10.1152/ajpgi.90494.2008.

49. Ni, J., Shen, Y., Wang, Z., Shao, D.C., Liu, J., Fu, L.J., and Lu, L.M. (2014) Inhibition of STAT3 acetylation is associated with attenuated renal fibrosis in the obstructed kidney, Acta Pharmacol. Sin., 35, 1045–1054, doi: 10.1038/aps.2014.42.

50. Ma, J.Q., Ding, J., Xiao, Z.H., and Liu, C.M. (2014) Ursolic acid ameliorates carbon tetrachloride-induced oxidative DNA damage and inflammation in mouse kidney by inhibiting the STAT3 and NF-κB activities, Int. Immunopharmacol., 21, 389–395, doi: 10.1016/j.intimp.2014.05.022.

51. Yagil, Z., Nechushtan, H., Kay, G., Yang, C.M., Kemeny, D.M., and Razin, E. (2010) The enigma of the role of Protein inhibitor of Activated STAT3 (PIAS3) in the immune response, Trends Immunol., 31, 199–204, doi: 10.1016/j.it.2010.01.005.

52. Shuai, K. (2006) Regulation of cytokine signaling pathways by PIAS proteins, Cell Res., 16, 196–202, doi: 10.1038/sj.cr.7310027.