БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 10, с. 1410–1420

УДК 577.125

Изучение прямого действия римонабанта, антагониста рецептора СВ1, на процессы окисления жирных кислот и гликогенолиза в клетках печени и мышц in vitro *

© 2019 G.A. Müller 1,2**, S. Wied 3, A.W. Herling 3

Helmholtz Diabetes Center (HDC) at the Helmholtz Center for Health and Environment Munich, Institute for Diabetes and Obesity (IDO), 85764 Oberschleissheim, Germany; E-mail: guenter.mueller@helmholtz-muenchen.de

Ludwig-Maximilians-University Munich, Department Biology I, Genetics, 82152 Planegg-Martinsried, Germany

Sanofi Pharma Germany GmbH, Diabetes Research, 65926 Frankfurt am Main, Germany

Поступила в редакцию 04.02.2019
После доработки 24.06.2019
Принята к публикации 25.06.2019

DOI: 10.1134/S032097251910004X

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АМР- и сАМР-зависимая сигнализация, каннабиноидный рецептор 1, метаболизм глюкозы и липидов, ожирение.

Аннотация

Результаты последних исследований фармакологического действия аноректика римонабанта, являющегося антагонистом каннабиноидного рецептора типа 1 (CB1R), позволили говорить об отсутствии убедительных доказательств того факта, что все без исключения аспекты его воздействия на метаболизм и энергетический баланс у откормленных крыс линии Wistar опосредуются влиянием центральной нервной системы на снижение потребляемых животными лишних калорий. Вместо этого, римонабант мог критически влиять на метаболизм путем индукции гликогенолиза в печени, и это влияние сопровождалось кратковременным повышением окисления глюкозы и устойчивым повышением окисления жирных кислот. Возможно, римонабант оказывал прямое стимулирующее воздействие на эти процессы в соответствующих первичных и культивируемых клетках крыс в краткосрочной и долгосрочной перспективе. Было установлено, что при длительном инкубировании римонабант несколько увеличивал интенсивность β-окисления длинноцепочечных жирных кислот в культивируемых миоцитах крысы, экспрессирующих избыточное количество 4-й изоформы глюкозного транспортера (Glut4), а также стимулировал фосфорилирование АМР-зависимой протеинкиназы (АМРК) в первичных гепатоцитах крысы. Однако при кратковременном воздействии римонабант практически не оказывал стимулирующего воздействия на β-окисление жирных кислот в миоцитах, миотубах и гепатоцитах, а также сколь-нибудь значительного влияния на фосфорилирование АМРК, гликогенолиз и уровни сАМР в гепатоцитах. Критическое влияние римонабанта на состояние гликогена в печени (распад) и общий расход энергии (повышение) у нормально питающихся крыс не могло объясняться его прямым стимулирующим воздействием на гликогенолиз и окисление жирных кислот в мышцах и печени. Скорее всего, эти стимулирующие эффекты были опосредованы центральной нервной системой.

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM19-029, 15.07.2019. Статья на английском языке опубликована в вып. 8 2019 г. журнала «Biochemistry» (Moscow).

** Адресат для корреспонденции.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Данная статья не содержит исследований с участием животных или людей, выполненных кем-либо из авторов.

Список литературы

1. Sack, N., Hutcheson, J.R., Watts, J.M., and Webb, R.E. (1990) Case report: the effect of tetrahydrocannabinol on food intake during chemotherapy, J. Am. Coll. Nutr., 9, 630–632.

2. Di Marzo, V., Goparaju, S.K., Wang, L., Liu, J., Batkai, S., Jarai, Z., Fezza, F., Miura, G.I., and Palmiter, R.D. (2001) Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake, Nature, 410, 822–825.

3. Di Marzo, V., and Matias, I. (2005) Endocannabinoid control of food intake and energy balance, Nature, Neurosci., 8, 585–589.

4. Cohen, K., Weizman, A., and Weinstein, A. (2019) Positive and negative effects of cannabis and cannabinoids on health, Clin. Pharmacol. Ther., 105, 1139–1147, doi: 10.1002/cpt.1381.

5. Benardis, L.L., and Bellinger, L.L. (1996) The lateral hypothalamic area revisited: ingestive behaviour, Neurosci. Biobehav. Rev., 20, 189–287.

6. Spiegelman, B.M., and Flier, J.S. (2001) Obesity and the regulation of energy balance, Cell, 104, 531–543.

7. Barsh, G.S., and Schwartz, M.W. (2002) Genetic approaches to studying energy balance, Nat. Rev. Genet., 3, 589–600.

8. Hilairet, S., Bouaboula, M., Carriere, D., Le Fur, G., and Casellas, P. (2003) Hypersensitization of the orexin 1 receptor by the CB1 receptor: evidence for cross-talk blocked by the specific CB1 antagonist, SR141716, J. Biol. Chem., 278, 23731–23737.

9. Rinaldi-Carmona, M., Barth, F., Heaulme, M., Alonso, R., Shire, D., Congy, C., Soubrie, P., Breliere, J.C., and Le Fur, G. (1995) Biochemical and pharmacological characterization of SR141716, the first potent and selective brain cannabinoid receptor antagonist, Life Sci., 56, 1941–1947.

10. Van Gaal, L.F., Rissanen, A.M., Scheen, A.J., Ziegler, O., and Rossner, S. (2005) Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study, Lancet, 365, 1389–1397.

11. Ravinet, T.C., Delgorge, C., Menet, C., Arnone, M., and Soubrie, P. (2004) CB1 cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 28, 640–648.

12. Gomez, R., Navarro, M., Ferrer, B., Trigo, J.M., Bilbao, A., Del, A., Cippitelli, A., Nava, F., Piomelli, D., and Rodriguez, D.F. (2002) A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding, J. Neurosci., 22, 9612–9617.

13. Freedland, C.S., Poston, J.S., and Porrino, L.J. (2000) Effects of SR141716A, a central cannabinoid receptor antagonist, on food-maintained responsing, Pharmacol. Biochem. Behav., 67, 265–270.

14. Jbilo, O., Ravinet-Trillou, C., Arnone, M., Buisson, I., Bribes, E., Peleraux, A., Penarier, G., Soubrie, P., Le Fur, G., Galiegue, S., and Casellas, P. (2005) The CB1 receptor antagonist rimonabant reverses the diet-induced obesity phenotype through the regulation of lipolysis and energy balance, FASEB J., 19, 1567–1569.

15. Ravinet, T.C., Arnone, M., Delgorge, C., Gonalons, N., Keane, P., Maffrand, J.P., and Soubrie, P. (2003) Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 284, R345–R353.

16. Seglen, P.O. (1976) Preparation of isolated rat liver cells, Methods Cell Biol., 13, 29–83.

17. Kreamer, B.L., Steacker, J.L., Sawada, N., Sattler, G.L., Hsia, M.T., and Pitot, H.C. (1986) Use of a low-speed, isodensity percoll centrifugation method to increase the viability of isolated rat hepatocyte preparations, In Vitro Cell. Dev. Biol., 22, 201–211.

18. Minnich, A., Tian, N., Byan, L., and Bilder, G. (2001) A potent PPARalpha agonist stimulates mitochondrial fatty acid beta-oxidation in liver and skeletal muscle, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 280, E270–E279.

19. Schmoll, D., Fuhrmann, E., Gebhardt, R., and Hamprecht, B. (1995) Significant amounts of glycogen are synthesized from 3-carbon compounds in astroglial primary cultures from mice with participation of the mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase isoenzyme, Eur. J. Biochem., 227, 308–315.

20. Muller, G., Jung, C., Wied, S., Welte, S., and Frick, W. (2001) Insulin-mimetic signaling by the sulfonylurea glimepiride and phosphoinositolglycans involves distinct mechanisms for redistribution of lipid raft components, Biochemistry, 40, 14603–14620.

21. Kahn, B.B., Alquier, T., Carling, D., and Hardie, D.G. (2005) AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism, Cell Metabolism, 1, 15–25.

22. Kola, B., Hubina, E., Tucci, S.A., Kirkham, T.C., Garcia, E.A., Mitchell, S.E., Williams, L.M., Hawley, S.A., Hardie, D.G., Grossman, A.B., and Korbonits, M. (2005) Cannabinoids and ghrelin have both central and peripheral metabolic and cardiac effects via AMP-activated protein kinase, J. Biol. Chem., 280, 25196–25201.

23. Muller, G.A., Herling, A.W., and Wied, S. (2019) Upregulation of phosphorylation of lipid droplet-associated proteins in primary rat adipocytes by the cannabinoid receptor 1 antagonist rimonabant, Arch. Physiol., in press.

24. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Batkai S, Harvey-White J, Mackie, K., Offertaler, L., Wang, L., and Kunos, G. (2005) Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity, J. Clin. Invest., 115, 1298–1305.

25. Bensaid, M., Gary-Bobo, M., Esclangon, A., Maffrand, J.P., Le Fur, G., Oury-Donat, F., and Soubrie, P. (2003) The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured adipocyte cells, Mol. Pharmacol., 63, 908–914.

26. Brown, D.A. (2001) Lipid droplets: proteins floating on a pool of fat, Curr. Biol., 11, R446–R449.

27. Blanchette-Mackie, E.J., Dwyer, N.K., Barber, T., Coxey, R.A., Takeda, T., Rondinone, C.M., Theodorakis, J.L., Greenberg, A.S. and Londos, C. (1995) Perilipin is located on the surface layer of intracellular lipid droplets in adipocytes, J. Lipid Res., 36, 1211–1226.

28. Yeaman, S.J. (2004) Hormone-sensitive lipase – new roles for an old enzyme, Biochem. J., 379, 11–22.

29. Herling, A.W., Kilp, S., Juretschke, H.P., Neumann-Haefelin, C., Gerl, M., and Kramer, W. (2008) Reversal of visceral adiposity in candy-diet fed female Wistar rats by the CB1 receptor antagonist rimonabant, Int. J. Obes., 32, 1363–1372.

30. Lu, Y., and Anderson, H.D. (2017) Cannabinoid signaling in health and disease, Can. J. Physiol. Pharmacol., 95, 311–327.

31. Simon, V., and Cota, D. (2017) Mechanisms in endocrinology: Endocannabinoids and metabolism: past, present and future, Eur. J. Endocrinol., 176, R309–R324.