БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 9, с. 1281–1288
УДК 618.396, 616-092.11, 616-079.7
Полиморфизм генов цитокинов IL-1B, TNF, IL-1RА и IL-4 повышает риск развития преждевременных родов*
1 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), 119991 Москва, Россия; электронная почта: desdemosha@mail.ru; elena.timokhina@mail.ru
2 Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, 105064 Москва, Россия
Поступила в редакцию 19.11.2018
После доработки 11.04.2019
Принята к публикации 21.05.2019
DOI: 10.1134/S0320972519090069
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: преждевременные роды, цитокины, интерлейкины IL-1β, IL-1Rа, IL-4, TNF-α, полиморфизм генов цитокинов.
Аннотация
Преждевременные роды (ПР) — это не только медицинская, но и социальная проблема. Основополагающая задача современного акушерства — предупреждение ПР, выявление факторов риска и проведение профилактических мероприятий. Целью данного исследования являлся поиск ассоциации полиморфных маркеров в генах цитокинов IL-1B, TNF, IL-1RА и IL-4 с риском развития ПР. Проспективное исследование проведено у 108 беременных женщин с угрозой ПР. Основную группу составили 66 женщин, у которых беременность закончилась ПР, несмотря на проводимую терапию. В группу сравнения вошли 42 женщины, у которых беременность завершилась своевременными родами. Доминантный аллель Т гена цитокина IL-1B +3953C→T (rs1143634) в 7,6 раза чаще встречался у женщин с ПР относительно группы сравнения (36,4 и 4,8%; RR = 1,802; 95% CI = 1,420–2,288; p < 0,05), при этом его гомозиготная форма была выявлена только у пациенток с ПР, а беременность прерывалась в очень ранние сроки — до 26 недель. Наличие доминантного аллеля 2R гена антагониста рецептора IL-1 (IL-1RА (VNTR)) в 1,5 раза чаще отмечено у женщин с ПР относительно группы сравнения (63,6 и 42,8%; RR = 1,400; 95% CI = 1,009–1,943; p < 0,05). Полученный результат позволяет достоверно считать, что выявление доминантного аллеля 2R IL-1RА является фактором риска ПР. При этом генотип 2R/2R приводит к очень ранним, а генотип 2R/4R — к ранним ПР. Совокупность трех и/или четырех «провоспалительных» аллелей выявлена только у женщин с очень ранними ПР. Это подтверждает предположение о том, что их сочетание является крайне неблагоприятным фактором для пролонгирования беременности. Таким образом, выявление генетических особенностей иммунного статуса женщины на этапе подготовки к беременности поможет провести своевременную профилактику и лечение угрозы преждевременного прерывания беременности, что позволит снизить частоту ПР, а также перинатальную заболеваемость и смертность.
Текст статьи
Сноски
* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM18-321, 05.08.2019.
** Адресат для корреспонденции.
Благодарности
Авторы выражают благодарность коллективу ГБУЗ г. Москвы «ГКБ им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения города Москвы за содействие и поддержку в проведении исследования, а также коллективу лаборатории генетики Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова за проведение генетических исследований.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.
От каждой из включенных в исследование участниц было получено информированное добровольное согласие.
Список литературы
1. Zhu, Q., Sun, J., and Chen, Y. (2014) Preterm birth and single nucleotide polymorphisms in cytokine genes, Transl. Pediatr., 3, 120–134, doi: 10.3978/j.issn.2224-4336.2014.03.02.
2. Payne, A.H., Hintz, S.R., Hibbs, A.M., Walsh, M.C., Vohr, B.R., Bann, C.M., and Wilson-Costello, D.E. (2013) Low-gestational-age neonates with low-grade periventricular-intraventricular hemorrhage, JAMA Pediatr., 167, 451–459, doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.866.
3. Стрижаков А.Н., Белоусова В.С., Свитич О.А. (2016) Клиническое значение toll-подобных рецепторов в патогенезе преждевременных родов, Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 15, 35–41, doi: 10.20953/1726-1678-2016-1-35-40.
4. Амирова Ж.С. (2006) Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности, Вестник новых медицинских технологий, 4, 66–67.
5. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. (2010) Невынашивание беременности: руководство для практикующего врача, Москва, МИАС.
6. Belfer, I., Buzas, B., Hipp, H., Dean, M., Evans, C., Lorincz, I., Max, M.B., and Goldman, D. (2004) Haplotype structure of inflammatory cytokines genes (IL1B, IL6 and TNF/LTA) in US Caucasians and African Americans, Genes Immun., 6, 505–512, doi: 10.1038/sj.gene.6364118.
7. Имангулова М.М., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. (2005) Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких, Цитокины и воспаление, 4, 36–41.
8. Hertelendy, F., Molnar, M., and Romero, R. (2002) Interferon γ antagonizes interleukin-1β-induced cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in human myometrial cells, J. Soc. Gynecol. Investig., 9, 215–219.
9. Settin, A., Abdel-Hady, H., El-Baz, R., and Saber, I. (2007) Gene polymorphisms of TNF-α−308, IL-10−1082, IL-6−174, and IL-1RaVNTR related to susceptibility and severity of rheumatic heart disease, Pediatr. Cardiol., 28, 363–371, doi: 10.1007/s00246-006-0002-7.
10. Цыбульская О.В., Жаркин Н.А., Бурова Н.А. (2012) Современные аспекты профилактики ранней потери беременности, Лекарственный вестник, 6, 3–7.
11. Casart, Y., Tarrazzi, K., and Camejo, M. (2007) Serum levels of interleukin-6, interleukin-1β and human chorionic gonadotropin in pre-eclamptic and normal pregnancy, Gynecol. Endocrinol., 23, 300–320, doi: 10.1080/09513590701327638.
12. Salamonsen, L.A., Hannan, N.J., and Dimitriadis, E. (2007) Cytokines and chemokines during human embrio implantation: roles in implantation and early placentation, Semin. Reprod. Med., 25, 437–444, doi: 10.1055/s-2007-991041.
13. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. (2005) Функциональный полиморфизм генов цитокинов регуляторных молекул воспаления, Цитокины и воспаление, 4, 3–10.
14. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. (1984) Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование, Мир, Москва.
15. Kamenarska, Z., Dzhebir, G., Hristova, M., Savov, A., Vinkov, A., Kaneva, R., Mitev, V., and Dourmishev, L. (2014) IL-1RN VNTR polymorphism in adult dermatomyositis and systemic lupus erythematosus, Dermatol. Res. Pract., 5, 101–106, doi: 10.1155/2014/953597.
16. Makhlouf, M.M., and Abd Elhamid, S.M. (2014) Expression of IL4 (VNTR intron 3) and IL10 (–627) genes polymorphisms in childhood immune thrombocytopenic purpura, Lab. Med., 45, 211–219, doi: 10.1309/LMB0QC5T1RXTTRZQ.
17. Bitner, A., and Kalinka, J. (2010) IL-1β, IL-6 promoter, TNF-α promoter and IL-1RA gene polymorphisms and the risk of preterm delivery due to preterm premature rupture of membranes in a population of Polish women, J. Arch. Med. Sci., 6, 552–557, doi: 10.5114/aoms.2010.14467.
18. Стентон Г. (1999) Медико-биологическая статистика, Практика, Москва.
19. Salminen, A., Paananen, R., Vuolteenaho, R., Metsola, J., Ojaniemi, M., Autio-Harmainen, H., and Hallman, M. (2008) Maternal endotoxin-induced preterm birth in mice: fetal responses in toll-like receptors, collectins, and cytokines, Pediatr. Res., 63, 280–286, doi: 10.1203/PDR.0b013e318163a8b2.
20. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. (2007) Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет, Гэотар-Медиа, Москва.
21. Yilmaz, Y., Verdi, H., Taneri, A., Yazici, A.C., Ecevit, A.N., Karakas, N.M., Tarcan, A., Haberal, A., Ozbek, N., and Atac, F.B. (2012) Maternal-fetal proinflammatory cytokine gene polymorphism and preterm birth, DNA Cell Biol., 31, 92–97, doi: 10.1089/dna.2010.1169.
22. Moura, E., Mattar, R., de Souza, E., Torloni, M.R., Goncalves-Primo, A., and Daher, S. (2009) Inflammatory cytokine gene polymorphisms and spontaneous preterm birth, J. Reprod. Immunol., 80, 115–121, doi: 10.1016/j.jri.2008.11.007.
23. Harper, M., Zheng, S.L., Thom, E., Klebanoff, M.A., Thorp, J., Sorokin, Y., Varner, M.W., Iams, J.D., Mercer, B.M., Rouse, D.J., Ramin, S.M., and Anderson, G.D. (2011) Cytokine gene polymorphisms and length of gestation, Obstet. Gynecol., 117, 125–130, doi: 10.1097/AOG.0b013e318202b2ef.
24. Jones, N.M., Holzman, C., Friderici, K.H., Jernigan, K., Chung, H., Wirth, J., and Fisher, R. (2010) Interplay of cytokine polymorphisms and bacterial vaginosis in the etiology of preterm delivery, J. Reprod. Immunol., 87, 82–89, doi: 10.1016/j.jri.2010.06.158.
25. Heinzmann, A., Mailaparambil, B., Mingirulli, N., and Krueger, M. (2009) Association of interleukin-13/-4 and toll-like receptor 10 with preterm births, Neonatology, 96, 175–181, doi: 10.1159/000210091.
26. Genc, M.R., Gerber, S., Nesin, M., and Witkin, S.S. (2002) Polymorphism in the interleukin-1 gene complex and spontaneous preterm delivery, Am. J. Obstet. Gynecol., 187, 157–163.
27. Kalish, R.B., Vardhana, S., Gupta, M., Chasen, S.T., Perni, S.C., and Witkin, S.S. (2003) Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and multifetal pregnancy outcome, Am. J. Obstet. Gynecol., 189, 911–914, doi: 10.5114/aoms.2010.14467.
28. Murtha, A.P., Nieves, A., Hauser, E.R., Swamy, G.K., Yonish, B.A., Sinclair, T.R., and Heine, R.P. (2006) Association of maternal IL-1 receptor antagonist intron 2 gene polymorphism and preterm birth, Am. J. Obstet. Gynecol., 195, 1249–1253, doi: 10.1016/j.ajog.2006.09.002.