Тест-система для оценки функциональной активности антител против PD-1 и PD-L1, основанная на использовании биспецифических анти-CD3/анти-TAA антител

1 BIOCAD, 142380 Любучаны, Россия; электронная почта: solovyevvv@biocad.ru

2 Пущинский государственный естественно-научный институт, 142290 Пущино, Россия

Поступила в редакцию 22.02.2019
После доработки 17.04.2019
Принята к публикации 18.04.2019

DOI: 10.1134/S0320972519070030

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: функциональный клеточный тест, PD-1, PD-L1, анти-CD3/анти-TAA.

Аннотация

Использование ингибиторов взаимодействия PD-1/PD-L1 называют революцией в терапии онкологических заболеваний. На 2018 год более 100 антител против PD-1 и PD-L1 находятся на различных этапах разработки, зарегистрированы более 2000 клинических исследований с их применением. Характеризация таких антител требует использования тест-системы, позволяющей определять их биологическую активность. Работа посвящена созданию клеточного теста для анализа активности антител против PD-1 и PD-L1. Мы рассмотрели и сравнили несколько подходов для создания репортерной системы на основе двух клеточных линий с использованием суперантигенов, растворимых анти-CD3 антител, трансмембранных анти-CD3 антител, химерных антигенных рецепторов (CAR) и биспецифических анти-CD3/анти-TAA антител. По результатам экспериментов было предложено использовать систему на основе биспецифических анти-CD3/анти-TAA антител, имеющую преимущества перед другими исследованными подходами. Тест-система была охарактеризована, а также показана возможность ее использования для тестирования препаратов антител против PD-1 и PD-L1. Предложенная система может быть полезной при разработке новых терапевтических агентов и способов их тестирования.

Текст статьи

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей в качестве объектов.

Список литературы

1. Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R., Honjo, T. (2000) Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation, J. Exp. Med., 192, 1027–1034, doi: 10.1084/jem.192.7.1027.

2. Latchman, Y., Wood, C.R., Chernova, T., Chaudhary, D., Borde, M., Chernova, I., Iwai, Y., Long, A.J., Brown, J.A., Nunes, R., Greenfield, E.A., Bourque, K., Boussiotis, V.A., Carter, L.L., Carreno, B.M., Malenkovich, N., Nishimura, H., Okazaki, T., Honjo, T., Sharpe, A.H., Freeman, G.J. (2001) PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation, Nat. Immunol., 2, 261–268, doi: 10.1038/85330.

3. Sheppard, K.A., Fitz, L.J., Lee, J.M., Benander, C., George, J.A., Wooters, J., Qiu, Y., Jussif, J.M., Carter, L.L., Wood, C.R., Chaudhary, D. (2004) PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta, FEBS Lett., 547, 37–41, doi: 10.1016/j.febslet.2004.07.083.

4. Bardhan, K., Anagnostou, T., Boussiotis, V.A. (2016) The PD1 : PD-L1/2 Pathway from Discovery to Clinical Implementation, Front. Immunol., 7, 550, doi: 10.3389/fimmu.2016.00550.

5. Arasanz, H., Gato-Canas, M., Zuazo, M., Ibanez-Vea, M., Breckpot, K., Kochan, G., Escors, D. (2017) PD1 signal transduction pathways in T cells, Oncotarget, 8, 51936–51945, doi: 10.18632/oncotarget.17232.

6. Alsaab, H.O., Sau, S., Alzhrani, R., Tatiparti, K., Bhise, K., Kashaw, S.K., Iyer, A.K. (2017) PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome, Front. Pharmacol., 8, 561, doi: 10.3389/fphar.2017.00561.

7. Chen, L., Han, X. (2015) Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future, J. Clin. Invest., 125, 3384–3391, doi: 10.1172/JCI80011.

8. Iwai, Y., Ishida, M., Tanaka, Y., Okazaki, T., Honjo, T., Minato, N. (2002) Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 12293-12297, doi: 10.1073/pnas.192461099.

9. Rozali, E.N., Hato, S.V., Robinson, B.W., Lake, R.A., Lesterhuis, W.J. (2012) Programmed Death Ligand 2 in Cancer-Induced Immune Suppression, Clin. Dev. Immunol., 2012, 656340, doi: 10.1155/2012/656340.

10. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., Honjo, T. (1992) Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death, EMBO J., 11, 3887–3895, doi: 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x.

11. Gong. J., Chehrazi-Raffle, A., Reddi, S., Salgia, R. (2018) Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations, J. Immunother. Cancer, 6, 8, doi: 10.1186/s40425-018-0316-z.

12. Tang, J., Yu, J.X., Hubbard-Lucey, V.M., Neftelinov, S.T., Hodge, J.P., Lin, Y. (2018) Trial watch: The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors, Nat. Rev. Drug Discov., 17, 854–855, doi: 10.1038/nrd.2018.210.

13. Rockville, M.D. (2012) United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 35-NF 30), United States Pharmacopeial Convention, 1032, 5160–5174.

14. Skerka, C., Decker, E.L., and Zipfel, P.F. (1995) A regulatory element in the human interleukin 2 gene promoter is a binding site for the zinc finger proteins Sp1 and EGR-1, J. Biol. Chem., 270, 22500–22506, doi: 10.1074/jbc.270.38.22500.

15. Park, J., Takeuchi, A., and Sharma, S. (1996) Characterization of a new isoform of the NFAT (nuclear factor of activated T cells) gene family member NFATc, J. Biol. Chem., 271, 33705–33716, doi: 10.1074/jbc.271.34.20914.

16. Hsieh, Y.T., Aggarwal, P., Cirelli, D., Gu, L., Surowy, T., and Mozier, N.M. (2017) Characterization of FcγRIIIA effector cells used in in vitro ADCC bioassay: comparison of primary NK cells with engineered NK-92 and Jurkat T cells, J. Immunol. Methods, 441, 56–66, doi: 10.1016/j.jim.2016.12.002.

17. Jutz, S., Leitner, J., Schmetterer, K., Doel-Perez, I., Majdic, O., Grabmeier-Pfistershammer, K., Paster, W., Huppa, J.B., and Steinberger, P. (2016) Assessment of costimulation and coinhibition in a triple parameter T cell reporter line: simultaneous measurement of NF-кB, NFAT and AP-1, J. Immunol. Methods, 430, 10–20, doi: 10.1016/j.jim.2016.01.007.

18. Pahl, H.L. (1999) Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors, Oncogene, 18, 6853–6866, doi: 10.1038/sj.onc.1203239.

19. Rao, A., Luo, C, and Hogan, P.G. (1997) Transcription factors of the NFAT family: regulation and function, Annu. Rev. Immunol., 15, 707–747, doi: 10.1146/annurev.immunol.15.1.707.

20. Vaeth, M., and Feske, S. (2018) NFAT control of immune function: New Frontiers for an Abiding Trooper, F1000Res., 7, 260, doi: 10.12688/f1000research.13426.1.

21. Abraham, R.T., and Weiss, A. (2004) Jurkat T cells and development of the T-cell receptor signalling paradigm, Nat. Rev. Immunol., 4, 301–308, doi: 10.1038/nri1330.

22. Mege, D., Di, Bartolo, V., Germain, V., Tuosto, L., Michel, F., and Acuto, O. (1996) Mutation of tyrosines 492/493 in the kinase domain of ZAP-70 affects multiple T-cell receptor signaling pathways, J. Biol. Chem., 271, 32644–32652, doi: 10.1074/jbc.271.51.32644.

23. Davis, M.M., and Bjorkman, P.J. (1988) T-cell antigen receptor genes and T-cell recognition, Nature, 334, 395–402, doi: 10.1038/334395a0.

24. Li, H., Llera, A., Malchiodi, E.L., and Mariuzza, R.A. (1999) The structural basis of T cell activation by superantigens, Annu. Rev. Immunol., 17, 435–466, doi: 10.1146/annurev.immunol.17.1.435.

25. Tsoukas, C.D., Landgraf, B., Bentin, J., Valentine, M., Lotz, M., Vaughan, J.H., and Carson, D.A. (1985) Activation of resting T lymphocytes by anti-CD3 (T3) antibodies in the absence of monocytes, J. Immunol., 135, 1719–1723.

26. Leitner, J., Kuschei, W., Grabmeier-Pfistershammer, K., Woitek, R., Kriehuber, E., Majdic, O., Zlabinger, G., Pickl, W.F., and Steinberger, P. (2010) T cell stimulator cells, an efficient and versatile cellular system to assess the role of costimulatory ligands in the activation of human T cells, J. Immunol. Methods, 362, 131–141, doi: 10.1016/j.jim.2010.09.020.

27. Cong, M., Cheng Z.J., Karassina, N., Grailer, J., and Fan, F. (2015) Systems and methods for assessing modulators of immune checkpoints, patent WIPO, WO2016081854.

28. Wang, L., Yu, C., Yang, Y., Gao, K., and Wang, J. (2017) Development of a robust reporter gene assay to measure the bioactivity of anti-PD-1/anti-PD-L1 therapeutic antibodies, J. Pharm. Biomed. Anal., 145, 447–453, doi: 10.1016/j.jpba.2017.05.011.

29. Sadelain, M., Brentjens, R., and Riviere, I. (2013) The basic principles of chimeric antigen receptor design, Cancer Discov., 3, 388–398, doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0548.

30. Irving, B.A., and Weiss, A. (1991) The cytoplasmic domain of the T cell receptor zeta chain is sufficient to couple to receptor-associated signal transduction pathways, Cell, 64, 891–901, doi: 10.1016/0092-8674(91)90314-O.

31. John, L.B., Devaud, C., Duong, C.P., Yong, C.S., Beavis, P.A., Haynes, N.M., Chow, M.T., Smyth, M.J., Kershaw, M.H., and Darcy, P.K. (2013) Anti-PD-1 antibody therapy potently enhances the eradication of established tumors by gene-modified T cells, Clin. Cancer Res., 19, 5636–5646, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0458.

32. Nazarian, A.A., Archibeque, I.L., Nguyen, Y.H., Wang, P., Sinclair, A.M., and Powers, D.A. (2015) Characterization of bispecific T-cell Engager (BiTE) antibodies with a high-capacity T-cell dependent cellular cytotoxicity (TDCC) assay, J. Biomol. Screen., 20, 519–527, doi: 10.1177/1087057114561405.

33. Versteven, M., Van den Bergh, J.M.J., Broos, K., Fujiki, F., Campillo-Davo, D., De Reu, H., Morimoto, S., Lecocq, Q., Keyaerts, M., Berneman, Z., Sugiyama, H., Van Tendeloo, V.F.I., Breckpot, K., and Lion, E. (2018) A versatile T cell-based assay to assess therapeutic antigen-specific PD-1-targeted approaches, Oncotarget, 9, 27797–808, doi: 10.18632/oncotarget.25591.

34. Miethke, T., Wahl, C., Heeg, K., Echtenacher, B., Krammer, P.H., and Wagner, H. (1992) T cell-mediated lethal shock triggered in mice by the superantigen staphylococcal enterotoxin B: critical role of tumor necrosis factor, J. Exp. Med., 175, 91–98, doi: 10.1084/jem.175.1.91.

35 Krutmann, J., Kirnbauer, R., Kock, A., Schwarz, T., Schopf, E., May, L.T., Sehgal, P.B., and Luger, T.A. (1990) Cross-linking Fc receptors on monocytes triggers IL-6 production. Role in anti-CD3-induced T cell activation, J. Immunol., 145, 1337–1342.

36. Kaushal, N., Singh, S.K., Gulati, M., Vaidya, Y., and Kaushik, M. (2016) Study of regulatory requirements for the conduct of bioequivalence studies in US, Europe, Canada, India, ASEAN and SADC countries: Impact on generic drug substitution, JAPS, 6, 206–222, doi: 10.7324/JAPS.2016.60430.

37. Voon, D.C., Subrata, L.S., Baltic, S., Leu, M.P., Whiteway, J.M., Wong, A., Knight, S.A., Christiansen, F.T., and Daly, J.M. (2005) Use of mRNA- and protein-destabilizing elements to develop a highly responsive reporter system, Nucleic Acids Res., 33, e27, doi: 10.1093/nar/gni030.