БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 6, с. 795–807
УДК 577.27
Последствия снижения иммунной толерантности под воздействием высоких доз D-галактозы похожи на возрастные изменения иммунной системы*
1 Research Center, Shengjing Hospital of China Medical University, 7 Mulan Road, Economic Development Zone, Benxi 117000, China; E-mail: zhuxk@sj-hospital.org
2 Department of Oncology, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110022, China
3 Department of Blood Transfusion, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110022, China
Поступила в редакцию 04.12.2018
После доработки 12.02.2019
Принята к публикации 12.02.2019
DOI: 10.1134/S0320972519060058
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: D-галактоза (D-Gal), окислительный стресс, старение тимуса, общая иммунная толерантность, негативная селекция.
Аннотация
D-галактоза (D-Gal) вызывает накопление реактивных форм кислорода и образование полноценных конечных продуктов гликирования, приводящих к окислительному стрессу. D-Gal широко используется для индукции ускоренного старения и в медицинских исследованиях по задержке старения. Несмотря на то, что эпителиальные клетки тимуса особенно чувствительны к окислительному стрессу, есть несколько исследований, посвященных изменениям в тимусе у D-Gal-обработанных мышей. Для изучения влияния D-Gal на тимус грызунов, мы исследовали степень атрофии тимуса и связанное с этим падение относительного тимусного индекса (мг/10 г массы тела) у мышей линии C57BL/6J после подкожного введения D-Gal в дозах 200, 500 и 1000 мг/кг/день в течение 60 дней. По сравнению с мышами, обработанными 0,9%-ной солью, и с необработанными юными животными, инъекция 500 и 1000 мг D-Gal/кг/день приводила к значительной атрофии тимуса; подкожная инъекция 1000 мг D-Gal/кг/день приводила к такой же атрофии тимуса, которая наблюдалась у старых животных в возрасте 18–20 месяцев. У мышей, обработанных D-Gal в высоких дозах, было отмечено старческое изменение иммунной системы, нарушение иммунной толерантности, повышение уровня активированных иммунных клеток в селезенке и небольшое хроническое воспаление — результаты аналогичные тем, что наблюдаются при естественном старении мышей. Результаты проведенного исследования свидетельствовали о том, что мыши, обработанные D-Gal в высоких дозах, могут служить в качестве модели для изучения индуцированной атрофии тимуса и старческого изменения иммунной системы.
Текст статьи
Сноски
* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM 18-334, 29.04.2019.
** Адресат для корреспонденции.
Финансирование
Эта работа была поддержана Национальным фондом по естественным наукам (грант № 81270430).
Благодарности
Авторы выражают свою благодарность международному научному редактору за помощь в подготовке рукописи (http://www.internationalscienceediting.com).
Конфликт интересов
Авторы констатируют отсутствие конфликта интересов. Авторы сами отвечают за содержание рукописи.
Соблюдение этических норм
Со всеми жи вотными обращались гуманно, как было одобрено Экспериментальным центром животных Китайского медицинского университета в соответствии с рекомендациями Руководства по уходу и использованию лабораторных животных Национального института здоровья.
Список литературы
1. Sander, M., Oxlund, B., Jespersen, A., Krasnik, A., Mortensen, E., Westendorp, R., and Rasmussen, L. (2015) The challenges of human population ageing, Age Ageing, 44, 185–187, doi: 10.1093/ageing/afu189.
2. Martinez de Toda, I., and De la Fuente, M. (2015) The role of Hsp70 in oxi-inflamm-aging and its use as a potential biomarker of lifespan, Biogerontology, 16, 709–721, doi: 10.1007/s10522-015-9607-7.
3. Go, Y., and Jones, D. (2017) Redox theory of aging: Implications for health and disease, Clin. Sci., 131, 1669–1688, doi: 10.1042/CS20160897.
4. Guzik, T., and Cosentino, F. (2018) Epigenetics and immunometabolism in diabetes and aging, Antioxid. Redox Signal., 29, 257–274, doi: 10.1089/ars.2017.7299.
5. Jones, D., and Sies, H. (2015) The redox code, Antioxid. Redox Signal., 23, 734–746, doi: 10.1089/ars.2015.6247.
6. Jones, D. (2016) Hydrogen peroxide and central redox theory for aerobic life: a tribute to Helmut Sies: scout, trailblazer, and redox pioneer, Arch. Biochem. Biophys., 595, 13–18, doi: 10.1016/j.abb.2015.10.022.
7. Sies, H. (2017) Hydrogen peroxide as a central redox signaling molecule in physiological oxidative stress: oxidative eustress, Redox Biol., 11, 613–619, doi: 10.1016/j.redox.2016.12.035.
8. Shwe, T., Pratchayasakul, W., Chattipakorn, N., and Chattipakorn, S. (2018) Role of D-galactose-induced brain aging and its potential used for therapeutic interventions, Exp. Gerontol., 101, 13–36, doi: 10.1016/j.exger.2017.10.029.
9. Li, M., Guo, K., Adachi, Y., and Ikehara, S. (2016) Immune dysfunction associated with abnormal bone marrow-derived mesenchymal stroma cells in senescence accelerated mice, Intl. J. Mol. Sci., 17, E183, doi: 10.3390/ijms17020183.
10. Currais, A., Farrokhi, C., Dargusch, R., Armando, A., Quehenberger, O., Schubert, D., and Maher, P. (2018) Fisetin reduces the impact of aging on behavior and physiology in the rapidly aging SAMP8 mouse, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 73, 299–307, doi: 10.1093/gerona/glx104.
11. Morava, E. (2014) Galactose supplementation in phosphoglucomutase-1 deficiency: review and outlook for a novel treatable CDG, Mol. Genet. Metab., 112, 275–279, doi: 10.1016/j.ymgme.2014.06.002.
12. Bo-Htay, C., Palee. S., Apaijai, N., Chattipakorn, S., and Chattipakorn, N. (2018) Effects of D-galactose-induced aging on the heart and its potential interventions, J. Cell. Mol. Med., 22, 1392–1410, doi: 10.1111/jcmm.13472.
13. Wang, H., Hu, L., Li, L., Wu, X., Fan, Z., Zhang, C., Wang, J., Jia, J., and Wang, S. (2018) Inorganic nitrate alleviates the senescence-related decline in liver function, Sci. China Life Sci., 61, 24–34, doi: 10.1007/s11427-017-9207-x.
14. Mo, Z., Liu, Y., Li, C., Xu, L., Wen, L., Xian, Y., Lin, Z., Zhan, J., Chen, J., and Xu, F. (2017) Protective effect of SFE-CO2 of Ligusticum chuanxiong hort against D-galactose-induced injury in the mouse liver and kidney, Rejuvenation Res., 20, 231–243, doi: 10.1089/rej.2016.1870.
15. Li, W., Li, N., Sui, B., and Yang, D. (2017) Anti-aging effect of fullerenol on skin aging through derived stem cells in a mouse model, Exp. Ther. Med., 14, 5045–5050, doi: 10.3892/etm.2017.5163.
16. Uddin, M., Nishio, N., Ito, S., Suzuki, H., and Isobe, K. (2010) Toxic effects of D-galactose on thymus and spleen that resemble aging, J. Immunotoxicol., 7, 165–173, doi: 10.3109/15476910903510806.
17. Li, M., Ouyang, W., Li, J., Si, L., Li, X., Guo, J., and Li, H. (2016) Effects of kinetin on thymus and immune function of aging rats, Pakistan Vet. J., 36, 356–362.
18. Chaudhry, M., Velardi, E., Dudakov, J., and van den Brink, M. (2016) Thymus: the next (re)generation, Immunol. Rev., 271, 56–71, doi: 10.1111/imr.12418.
19. Cepeda, S., and Griffith, A. (2018) Thymic stromal cells: roles in atrophy and age-associated dysfunction of the thymus, Exp. Gerontol., 105, 113–117, doi: 10.1016/j.exger.2017.12.022.
20. Griffith, A., Venables, T., Shi, J., Farr, A., van Remmen, H., Szweda, L., Fallahi, M., Rabinovitch, P., and Petrie, H. (2015) Metabolic damage and premature thymus aging caused by stromal catalase deficiency, Cell. Rep., 12, 1071–1079, doi: 10.1016/j.celrep.2015.07.008.
21. Dixit, V. (2010). Thymic fatness and approaches to enhance thymopoietic fitness in aging, Curr. Opin. Immunol., 22, 521–528, doi: 10.1016/j.coi.2010.06.010.
22. Abramson, J., and Anderson, G. (2017) Thymic epithelial cells, Annu. Rev. Immunol., 35, 85–118, doi: 10.1146/annurev-immunol-051116-052320.
23. Franceschi, C., and Campisi, J. (2014) Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 69 (S1), S4–S9, doi: 10.1093/gerona/glu057.
24. Coder, B., Wang, H., Ruan, L., and Su, D. (2015) Thymic involution perturbs negative selection leading to autoreactive T-cells that induce chronic inflammation, J. Immunol., 194, 5825–5837, doi: 10.4049/jimmunol.1500082.
25. Markle, J., and Fish, E. (2014) SeXX matters in immunity, Trends Immunol., 35, 97–104, doi: 10.1016/j.it.2013.10.006.
26. Rehman, S., Shah, S., Ali, T., Chung, J., and Kim, M. (2017) Anthocyanins reversed D-galactose-induced oxidative stress and neuroinflammation mediated cognitive impairment in adult rats, Mol. Neurobiol., 54, 255–271, doi: 10.1007/s12035-015-9604-5.
27. Cebe, T., Yanar, K., Atukeren, P., Ozan, T., Kuruc, A., Kunbaz, A., Sitar, M., Mengi, M., Aydin, M., and Esrefoglu, M. (2014) Comprehensive study of myocardial redox homeostasis in naturally- and mimetically-aged rats, Age (Dordr.), 36, 9728, doi: 10.1007/s11357-014-9728-y.
28. Majumdar, S., and Nandi, D. (2018) Thymic atrophy: experimental studies and therapeutic interventions, Scand. J. Immunol., 87, 4–14, doi: 10.1111/sji.12618.
29. Purton, J., Monk, J., Liddicoat, D., Kyparissoudis, K., Sakkal, S., Richardson, S., Godfrey, D., and Cole, T. (2004) Expression of the glucocorticoid receptor from the 1A promoter correlates with T-lymphocyte sensitivity to glucocorticoid-induced cell death, J. Immunol., 173, 3816–3824, doi: 10.4049/jimmunol.173.6.3816.
30. Kurd, N., and Robey, E. (2016) T-cell selection in the thymus: a spatial and temporal perspective, Immunol. Rev., 271, 114–126, doi: 10.1111/imr.12398.
31. Xing, Y., Wang, X., Jameson, S., and Hogquist, K. (2016) Late stages of T-cell maturation in the thymus involve NF-кB and tonic type I interferon signaling, Nat. Immunol., 17, 565–573, doi: 10.1038/ni.3419.
32. Klein, L., Kyewski, B., Allen, P., and Hogquist, K. (2014) Positive and negative selection of the T-cell repertoire: what thymocytes see (and don’t see), Nat. Rev. Immunol., 14, 377–391, doi: 10.1038/nri3667.
33. Malchow, S., Leventhal, D., Lee, V., Nishi, S., Socci, N., and Savage, P. (2016) Aire enforces immune tolerance by directing autoreactive T cells into the regulatory T cell lineage, Immunity, 44, 1102–1113, doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.009.
34. Takaba, H., and Takayanagi, H. (2017) The mechanisms of T cell selection in the thymus, Trends Immunol., 38, 805–816, doi: 10.1016/j.it.2017.07.010.
35. DeVoss, J., LeClair, N., Hou, Y., Grewal, N., Johannes, K., Lu, W., Yang, T., Meagher, C., Fong, L., Strauss, E., and Anderson, M. (2010) An autoimmune response to odorant binding protein 1a is associated with dry eye in the Airedeficient mouse, J. Immunol., 184, 4236–4246, doi: 10.4049/jimmunol.0902434.
36. Hubert, F., Kinkel, S., Crewther, P., Cannon, P., Webster, K., Link, M., Uibo, R., O’Bryan, M., Meager, A., Forehan, S., Smyth, G., Mittaz, L., Antonarakis, S., Peterson, P., Heath, W., and Scott, H. (2009) Aire-deficient C57BL/6 mice mimicking the common human 13-base pair deletion mutation present with only a mild autoimmune phenotype, J. Immunol., 182, 3902–3918, doi: 10.4049/jimmunol.0802124.
37. Oh, J., Wang, W., Thomas, R., and Su, D. (2017) Capacity of tTreg generation is not impaired in the atrophied thymus, PLoS Biol., 15, e2003352, doi: 10.1371/journal.pbio.2003352.