БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 1, с. 63–73

УДК 612.01.8;612.017.1;611.018.53

Механизмы влияния лептина и грелина на созревание и функциональную активность дендритных клеток*

© 2019 Е.Г. Орлова **, С.В. Ширшев, О.А. Логинова

Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН — филиал Пермского федерального исследовательского центра УрО РАН, 614081 Пермь; электронная почта: orlova_katy@mail.ru

Поступила в редакцию 03.07.2018
После доработки 17.09.2018
Принята к публикации 17.09.2018

DOI: 10.1134/S0320972519010056

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лептин, грелин, беременность, дендритные клетки, IDO, сАМР.

Аннотация

Исследованы молекулярные механизмы иммуномодулирующих эффектов лептина и грелина в концентрациях, характерных для беременности, на созревание и функциональную активность дендритных клеток (ДК), генерированных из моноцитов периферической крови женщин. Установлено, что присутствие лептина при созревании ДК не влияет на уровень CD1c+ДК, экспрессирующих CD83, CD86 и HLA-DR, но увеличивает количество и активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). Культивирование в присутствии грелина, а также комбинации лептина с грелином снижает процент CD1c+ДК, экспрессирующих CD86, но не влияет на уровень CD83+ и HLA-DR+CD1с+ДК. Кроме того, грелин уменьшает количество молекул IDO, не оказывая влияния на активность фермента. Одновременное присутствие двух гормонов стимулирует индуцированную активность IDO, не влияя на количество фермента в ДК. Действие лептина и грелина на исследуемые функции ДК в ряде случаев коррелирует с повышением уровня сАМР. Таким образом, установлены новые механизмы регуляции лептином и грелином толерогенной функции ДК применительно к беременности.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM18-187, 12.11.2018.

** Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 13-04-00571).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Gregori, S. (2011) Dendritic cells in networks of immunological tolerance, Tissue Antigens, 77, 89–99.

2. Braun, D., Longman, R.S., and Albert, M.L. (2005) A two-step induction of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) activity during dendritic-cell maturation, Blood, 106, 2375–2381.

3. Koldehoff, M., and Elmaagacli, A.H. (2013) Thoughts on feto-maternal tolerance: is there a lesson to be learned from allogeneic haematopoietic stem cell transplantation? Cell. Biol. Int., 37, 766–767.

4. Miwa, N., Hayakawa, S., Miyazaki, S., Myojo, S., Sasaki, Y., Sakai, M., Takikawa, O., and Saito, S. (2005) IDO expression on decidual and peripheral blood dendritic cells and monocytes/macrophages after treatment with CTLA-4 or interferon-γ increase in normal pregnancy but decrease in spontaneous abortion, Mol. Hum. Reprod., 11, 865–870.

5. Kamimura, S., Eguchi, K., Yonezawa, M., and Sekiba, K. (1991) Localization and developmental change of indoleamine 2,3-dioxygenase activity in the human placenta, Acta Med. Okayama, 45, 135–139.

6. Fallarino, F., Grohmann, U., Vacca, C., Bianchi, R., Orabona, C., Fioretti, M.C., and Puccetti, P. (2002) T cell apoptosis by tryptophan catabolism, Cell. Death Differ., 9, 1069–1077.

7. Munn, D.H., Zhou, M., Attwood, J.T., Bondarev, I., Conway, S.J., Marshall, B., Brown, C., and Mellor, A.L. (1998) Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism, Science, 281, 1191–1193.

8. Baban B., Chandler, P.R., Sharma, M.D., Pihkala, J., Koni, P.A., Munn D.H., and Mellor, A.L. (2009) IDO activates regulatory T cells and blocks their conversion into Th17-like T cells, J. Immunol., 183, 2475–2483.

9. Kudo, Y., Boyd, C.A., Sargent, I.L., and Redman, C.W. (2001) Tryptophan degradation by human placental indoleamine 2,3-dioxygenase regulates lymphocyte proliferation, J. Physiol., 535, 207–215.

10. Tena-Sempere, M. (2013) Interaction between energy homeostasis and reproduction: effects of leptin and ghrelin on the reproductive axis, Horm. Metab. Res., 45, 919–927.

11. Fantuzzi, G., and Faggioni, R. (2000) Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis, J. Leukoc. Biol., 68, 437–446;

12. Dixit, V.D., Schaffer, E.M., Pyle, R.S., Collins, G.D., Sakthivel, S.K., Palaniappan, R., Lillard, J.W., and Taub, D.D. (2004) Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human T cells, J. Clin. Invest., 1, 57−66.

13. Ширшев С.В. (2014) Молекулярные механизмы гормонального и гормонально-цитокинового контроля иммунной толерантности при беременности, Биол. мембраны, 31, 303–322.

14. Орлова Е.Г., Ширшев С.В., Логинова О.А. (2015) Лептин и грелин регулируют созревание дендритных клеток, индуцирующих формирование регуляторных Т-лимфоцитов, Доклады Академии наук, 462, 723–726.

15. Orlova, E.G., and Shirshev, S.V. (2017) Role of PKA and PI3K in leptin and ghrelin regulation of adaptive subpopulations of regulatory CD4+ T-lymphocyte formation, Biochemistry (Moscow), 82, 1061–1072.

16. Орлова Е.Г., Ширшев С.В. (2013) Роль лептина и грелина в индукции дифференцировки ИЛ17-продуцирующих и Т-регуляторных лимфоцитов, БЭБИМ, 156, 786–791.

17. Mattioli, B., Straface, E., Quaranta M.G., Giordani, L., and Viora, M. (2005) Leptin promotes differentiation and survival of human dendritic cells and licenses them for Th1 priming, Immunol., 174, 6820–6828.

18. Mattioli, B., Giordani, L., Quaranta, M.G., and Viora, M. (2009) Leptin exerts an anti-apoptotic effect on human dendritic cells via the PI3K-Akt signaling pathway, FEBS Lett., 583, 1102–1106.

19. Faggioni, R. Fantuzzi, G., Fuller, J., Feingold, K.R., and Grunfeld, C. (1998) IL-1β mediates leptin induction during inflammation, Am. J. Physiol., 274, 204−208.

20. Komori, T., Doi, A., Furuta, H., Wakao, H., Nakao, N., Nakazato, M., Senba, E., and Morikawa, Y. (2010) Regulation of ghrelin signaling by a leptin-induced gene, negative regulatory element-binding protein, in the neurons, J. Biol. Chem., 285, 37884−37894.

21. Lam, Q.L., Zheng, B.J., Jin, D.Y., and Lu, L. (2007) Leptin induces CD40 expression through the activation of Akt in murine dendritic cells, J. Biol. Chem., 282, 27587–27597.

22. Ширшев С.В., Орлова Е.Г. (2011) Регуляция лептином и грелином активности ИДО моноцитов, Вестник Уральской мед. академич. науки, 38, 161–162.

23. Ширшев С.В. (2010) цАМФ-зависимые механизмы эндокринного контроля иммунной системы при беременности, Успехи соврем. биологии, 130, 26–30.

24. Amarilyo, G., Iikuni, N., Liu, A., Matarese, G., and La Cava, A. (2014) Leptin enhances availability of apoptotic cell-derived self-antigen in systemic lupus erythematosus, PLoS One, 9, e112826.

25. Sahu, M., Anamthathmakula, P., and Sahu, A. (2015) Phosphodiesterase-3B-cAMP pathway of leptin signalling in the hypothalamus is impaired during the development of diet-induced obesity in FVB/N mice, J. Neuroendocrinol., 27, 293–302.

26. Talayev, V.Y., Matveichev, A.V., Lomunova, M.A., Talayeva, M.V., Tsaturov, M.E., Zaichenko, I.Y., and Babaykina, O.N. (2010) The effect of human placenta cytotrophoblast cells on the maturation and T cell stimulating ability of dendritic cells in vitro, Clin. Exp. Immunol., 162, 91–99.

27. Hardie, L., and Trayhurn, P. (1997) Circulating leptin in women: longitudinal study in menstrual cycle and during pregnancy, Clin. Endocrinol., 47, 101–106.

28. Fuglsang, J., Skjaerbaek, C., Espelund, U., Frystyk, J., Fisker, S., Flyvbjerg, A., and Ovesen, P. (2005) Ghrelin and its relationship to growth hormones during normal pregnancy, Clin. Endocrinol., 62, 554–559.

29. Dzionek, A., Fuchs, A., Schmidt, P., Cremer, S., Zysk, M., Miltenyi, S., Buck, D.W., and Schmitz, J.J. (2000) BDCA-2, BDCA-3, and BDCA-4: three markers for distinct subsets of dendritic cells in human peripheral blood, J. Immunol., 165, 6037–6046.

30. Jung, I.D., Lee, C.M., Jeong, Y.I., Lee, J.S., Han, J., and Park, Y.M. (2007) Differential regulation of indoleamine 2,3-dioxygenase by lipopolysaccharide and interferon gamma in murine bone marrow derived dendritic cells, FEBS Lett., 581, 1449–1456.

31. Moraes-Vieira, P.M., Larocca, R.A., Bassi, E.J., Peron, J.P., Andrade-Oliveira, V., Wasinski, F., Araujo, R., Thornley, T., Quintana, F.J., Basso, A.S., Strom, T.B., and Camara, N.O. (2014) Leptin deficiency impairs maturation of dendritic cells and enhances induction of regulatory T and Th17 cells, Eur. J. Immunol., 44, 794–806.

32. Hwang, S.L., Chung, N.P., Chan, J.K., and Lin, C.L. (2005) Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is essential for dendritic cell activation and chemotactic responsiveness to chemokines, Cell Res., 15, 167–175.

33. Fujigak, H., Saito, K., Fujigaki, S., Takemura, M., Sudo, K., Ishiguro, H., and Seishima, M. (2006) The signal transducer and activator of transcription 1α and interferon regulatory factor 1 are not essential for the induction of indoleamine 2,3-dioxygenase by lipopolysaccharide: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-κB pathways, and synergistic effect of several proinflammatory cytokines, J. Biochem., 139, 655–662.

34. Borges, B.C., Garcia-Galiano, D., Rorato, R., Elias, L.L., and Elias, C.F. (2016) PI3K p110β subunit in leptin receptor expressing cells is required for the acute hypophagia induced by endotoxemia, Mol. Metab., 5, 379–391.

35. Niswender, K.D., Gallis, B., Blevins, J.E., Corson, M.A., Schwartz, M.W., and Baskin, D.G. (2003) Immunocytochemical detection of phosphatidylinositol 3-kinase activation by insulin and leptin, J. Histochem. Cytochem., 3, 275–283.

36. Mrak, E., Casati, L., Pagani, F., Rubinacci, A., Zarattini, G., and Sibilia, V. (2015) Ghrelin increases β-catenin level through protein kinase A activation and regulates OPG expression in rat primary osteoblasts, Int. J. Endocrinol., 547473.

37. Kola, B., Hubina, E., Tucci, S.A., Kirkham, T.C., Garcia, E.A., Mitchell, S.E., Williams, L.M., Hawley, S.A., Hardie, D.G., Grossman, A.B., and Korbonits, M. (2005) Cannabinoids and ghrelin have both central and peripheral metabolic and cardiac effects via AMP-activated protein kinase, J. Biol. Chem., 280, 25196–25201.

38. Schellekens, H., Dinan, T.G., and Cryan, J.F. (2013) Taking two to tango: a role for ghrelin receptor heterodimerization in stress and reward, Front. Neurosci., 7, 148.

39. Fujitsuka, N., Asakawa, A., Morinaga, A., Amitani, M.S., Amitani, H., Katsuura, G., Sawada, Y., Sudo, Y., Uezono, Y., Mochiki, E., Sakata, I., Sakai, T., Hanazaki, K.H., Asaka, M., and Inui, A. (2016) Increased ghrelin signaling prolongs survival in mouse models of human aging through activation of sirtuin1, Mol. Psychiatry, 21, 1613–1623.

40. Yu, J., Wang, Y., Yan F., Zhang, P., Li, H., Zhao, H., Yan, C., Yan, F., and Ren, X. (2014) Noncanonical NF-кB activation mediates STAT3-stimulated IDO upregulation in myeloid-derived suppressor cells in breast cancer, J. Immunol., 193, 2574–2586.

41. Heldsinger, A., Grabauskas, G., Wu, X., Zhou, S., Song, I., and Owyang, C. (2014) Ghrelin induces leptin resistance by activation of suppressor of cytokine signaling 3 expression in male rats: implications in satiety regulation, Endocrinology, 155, 3956–3969.

42. Ferguson, G.D., and Daniel, R.S. (2004) Why calciumstimulated adenylyl cyclases? Physiology, 19, 271–276.

43. Bayliss, J.A., Lemus, M.B., Stark, R., Santos, V.V., Thompson, A., Rees, D.J., Galic, S., Elsworth, J.D., Kemp, B.E., Davies, J.S., and Andrews, Z.B. (2016) Ghrelin-AMPK signaling mediates the neuroprotective effects of calorie restriction in Parkinson’s disease, J. Neurosci., 36, 3049–3063.

44. Orabona, C., Pallotta, M.T., Volpi, C., Fallarino, F., Vacca, C., Bianchi, R., Belladonna, M.L., Fioretti, M.C., Grohmann, U., and Puccetti, P. (2008) SOCS3 drives proteasomal degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and antagonizes IDO-dependent tolerogenesis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 20828–20833.

45. Baravalle, G., Park, H., McSweeney, M., Ohmura-Hoshino, M., Matsuki, Y., Ishido, S., and Shin, J.S. (2011) Ubiquitination of CD86 is a key mechanism in regulating antigen presentation by dendritic cells, J. Immunol., 187, 2966–2973.

46. Ardeshna, K.M., Pizzey, A.R., Devereux, S., and Khwaja, A. (2000) The PI3 kinase, p38 SAP kinase, and NF-κB signal transduction pathways are involved in the survival and maturation of lipopolysaccharide-stimulated human monocyte-derived dendritic cells, Blood, 96,1039–1046.

47. Fruhbeck, G. (2006) Intracellular signalling pathways activated by leptin, Biochem. J., 393, 7–20.