БИОХИМИЯ, 2018, том 83, вып. 12, с. 1895–1904
УДК 571.27
Потенциальные маркеры развития аутоиммунных заболеваний, аллели rs115662534(Т) и rs548231435(С), нарушают связывание факторов транскрипции STAT1 и EBF1 с регуляторными элементами гена CD40 человека*
1 Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН, 119991 Москва, Россия; электронная почта: shvarec@yandex.ru
2 Московский физико-технический институт, 141701 Долгопрудный, Россия; электронная почта: info@mipt.ru
3 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119234 Москва, Россия; электронная почта: info@mail.bio.msu.ru
4 Институт общей генетики имени Н.И. Вавилова РАН, 119991 Москва, Россия; электронная почта: iogen@vigg.ru
5 Институт математических проблем биологии РАН – филиал Федеральный исследовательский центр Институт прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН, 142290 Пущино, Россия; электронная почта: com@impb.psn.ru
Поступила в редакцию 13.07.2018
После доработки 04.09.2018
DOI: 10.1134/S0320972518120126
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: аутоиммунные заболевания, полиморфизм, CD40, регуляция транскрипции.
Аннотация
Рецептор CD40 экспрессируется на В-клетках, а также на других профессиональных антигенпрезентирующих клетках. Связывание CD40 с лигандом CD154 на поверхности Т-хелперов играет важную роль в активации В-лимфоцитов, необходимой для образования антител, в том числе и против аутоантигенов. Для нескольких однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в некодирующих областях локуса CD40 человека показана ассоциация с риском развития ряда аутоиммунных заболеваний. Наиболее изучен в этом отношении SNP rs4810485, расположенный в первом интроне гена CD40. В В-клетках от доноров, гомозиготных по основному аллельному варианту данного полиморфизма (G), экспрессия гена CD40 повышена по сравнению с В-клетками от доноров с минорным вариантом (Т). Мы исследовали энхансерную активность данного участка локуса CD40 в В-лимфобластоидных линиях человека и показали, что различные аллели SNP rs4810485 не оказывают на нее достоверного влияния. Однако для сцепленных с ним полиморфизмов rs548231435 и rs115662534 было обнаружено значимое снижение активности промотора гена CD40 за счет нарушения связывания с факторами EBF1 и STAT1 соответственно в случае минорных аллельных вариантов.
Текст статьи
Сноски
* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM 18-201, 22.10.2018.
** Адресат для корреспонденции.
Финансирование
Данная работа была поддержана грантом Российского научного фонда [проект № 14-14-01140]. В рамках выполнения данного проекта были проведены основные эксперименты и получены результаты, представленные на рисунках 1, 2, 3, 4, в и г.
Подбор siRNA, специфических к генам факторов EBF1 и STAT1 и контрольных РНК, а также анализ их влияния на экспрессию соответствующих факторов, результаты которого представлены на рисунках 4, а и б, поддержано Программой фундаментальных исследований государственных академий наук на 2013–2020 годы (тема № 01201363817).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Chatzigeorgiou, A., Lyberi, M., Chatzilymperis, G., Nezos, A., and Kamper, E. (2009) CD40/CD40L signaling and its implication in health and disease, Biofactors, 35, 474–483.
2. Grewal, I.S., and Flavell, R.A. (1998) CD40 and CD154 in cell-mediated immunity, Annu. Rev. Immunol., 16, 111–135.
3. Lane, P., Traunecker, A., Hubele, S., Inui, S., Lanzavecchia, A., and Gray, D. (1992) Activated human T cells express a ligand for the human B cell-associated antigen CD40 which participates in T cell-dependent activation of B lymphocytes, Eur. J. Immunol., 22, 2573–2578.
4. Cella, M., Scheidegger, D., Palmer-Lehmann, K., Lane, P., Lanzavecchia, A., and Alber, G. (1996) Ligation of CD40 on dendritic cells triggers production of high levels of interleukin-12 and enhances T cell stimulatory capacity: T-T help via APC activation, J. Exp. Med., 184, 747–752.
5. Summers deLuca, L., and Gommerman, J.L. (2012) Finetuning of dendritic cell biology by the TNF superfamily, Nat. Rev. Immunol., 12, 339–351.
6. Stout, R.D., Suttles, J., Xu, J., Grewal, I.S., and Flavell, R.A. (1996) Impaired T cell-mediated macrophage activation in CD40 ligand-deficient mice, J. Immunol., 156, 8–11.
7. Suttles, J., and Stout, R.D. (2009) Macrophage CD40 signaling: a pivotal regulator of disease protection and pathogenesis, Semin. Immunol., 21, 257–264.
8. Peters, A.L., Stunz, L.L., and Bishop, G.A. (2009) CD40 and autoimmunity: the dark side of a great activator, Semin. Immunol., 21, 293–300.
9. Choi, E.W., Lee, K.W., Park, H., Kim, H., Lee, J.H., Song, J.W., Yang, J., Kwon, Y., Kim, T.M., Park, J.B., and Kim, S. (2018) Therapeutic effects of anti-CD154 antibody in cynomolgus monkeys with advanced rheumatoid arthritis, Sci. Rep., 8, 2135.
10. ‘t Hart, B.A., Blezer, E.L., Brok, H.P., Boon, L., de Boer, M., Bauer, J., and Laman, J.D. (2005) Treatment with chimeric anti-human CD40 antibody suppresses MRI-detectable inflammation and enlargement of pre-existing brain lesions in common marmosets affected by MOG-induced EAE, J. Neuroimmunol., 163, 31–39.
11. Croft, M., Benedict, C.A., and Ware, C.F. (2013) Clinical targeting of the TNF and TNFR superfamilies, Nat. Rev. Drug Discov., 12, 147–168.
12. Jacobson, E.M., Concepcion, E., Oashi, T., and Tomer, Y. (2005) A Graves disease-associated Kozak sequence single-nucleotide polymorphism enhances the efficiency of CD40 gene translation: a case for translational pathophysiology, Endocrinology, 146, 2684–2691.
13. Jacobson, E.M., Huber, A.K., Akeno, N., Sivak, M., Li, C.W., Concepcion, E., Ho, K., and Tomer, Y. (2007) A CD40 Kozak sequence polymorphism and susceptibility to antibody-mediated autoimmune conditions: the role of CD40 tissue-specific expression, Genes Immun., 8, 205–214.
14. Lee, Y.H., Bae, S.C., Choi, S.J., Ji, J.D., and Song, G.G. (2015) Associations between the functional CD40 rs4810485 G/T polymorphism and susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis, Lupus, 24, 1177–1183.
15. Raychaudhuri, S., Remmers, E.F., Lee, A.T., Hackett, R., Guiducci, C., Burtt, N.P., Gianniny, L., Korman, B.D., Padyukov, L., Kurreeman, F.A., Chang, M., Catanese, J.J., Ding, B., Wong, S., van der Helm-van Mil, A.H., Neale, B.M., et al. (2008) Common variants at CD40 and other loci confer risk of rheumatoid arthritis, Nat. Genet., 40, 1216–1223.
16. Smets, I., Fiddes, B., Garcia-Perez, J.E., He, D., Mallants, K., Liao, W., Dooley, J., Wang, G., Humblet- Baron, S., Dubois, B., Compston, A., Jones, J., Coles, A., Liston, A., Ban, M., Goris, A., and Sawcer, S. (2018) Multiple sclerosis risk variants alter expression of co-stimulatory genes in B cells, Brain, doi: 10.1093/brain/awx372.
17. Vazgiourakis, V.M., Zervou, M.I., Choulaki, C., Bertsias, G., Melissourgaki, M., Yilmaz, N., Sidiropoulos, P., Plant, D., Trouw, L.A., Toes, R.E., Kardassis, D., Yavuz, S., Boumpas, D.T., and Goulielmos, G.N. (2011) A common SNP in the CD40 region is associated with systemic lupus erythematosus and correlates with altered CD40 expression: implications for the pathogenesis, Ann. Rheum. Dis., 70, 2184–2190.
18. Schwartz, A.M., Demin, D.E., Vorontsov, I.E., Kasyanov, A.S., Putlyaeva, L.V., Tatosyan, K.A., Kulakovskiy, I.V., and Kuprash, D.V. (2017) Multiple single nucleotide polymorphisms in the first intron of the IL2RA gene affect transcription factor binding and enhancer activity, Gene, 602, 50–56.
19. Pistillo, M.P., Tanigaki, N., Chua, R., Mazzoleni, O., and Ferrara, G.B. (1989) Human anti-HLA-DQw2 monoclonal antibody secreted by an Epstein-Barr-virus-transformed lymphoblastoid cell line: assessment of the monoclonality, allospecificity, and target, Hum. Immunol., 24, 253–263.
20. Schwartz, A.M., Putlyaeva, L.V., Covich, M., Klepikova, A.V., Akulich, K.A., Vorontsov, I.E., Korneev, K.V., Dmitriev, S.E., Polanovsky, O.L., Sidorenko, S.P., Kulakovskiy, I.V., and Kuprash, D.V. (2016) Early B-cell factor 1 (EBF1) is critical for transcriptional control of SLAMF1 gene in human B cells, Biochim. Biophys. Acta, 1859, 1259–1268.
21. Bachmann, S.B., Frommel, S.C., Camicia, R., Winkler, H.C., Santoro, R., and Hassa, P.O. (2014) DTX3L and ARTD9 inhibit IRF1 expression and mediate in cooperation with ARTD8 survival and proliferation of metastatic prostate cancer cells, Mol. Cancer, 13, 125.
22. Hasson, S.A., Kane, L.A., Yamano, K., Huang, C.H., Sliter, D.A., Buehler, E., Wang, C., Heman-Ackah, S.M., Hessa, T., Guha, R., Martin, S.E., and Youle, R.J. (2013) High-content genome-wide RNAi screens identify regulators of parkin upstream of mitophagy, Nature, 504, 291–295.
23. Putlyaeva, L.V., Schwartz, A.M., Korneev, K.V., Covic, M., Uroshlev, L.A., Makeev, V.Y., Dmitriev, S.E., and Kuprash, D.V. (2014) Upstream open reading frames regulate translation of the long isoform of SLAMF1 mRNA that encodes costimulatory receptor CD150, Biochemistry (Moscow), 79, 1405–1411.
24. Rosenbloom, K.R., Armstrong, J., Barber, G.P., Casper, J., Clawson, H., Diekhans, M., Dreszer, T.R., Fujita, P.A., Guruvadoo, L., Haeussler, M., Harte, R.A., Heitner, S., Hickey, G., Hinrichs, A.S., Hubley, R., Karolchik, D., Learned, K., Lee, B.T., Li, C.H., Miga, K.H., Nguyen, N., Paten, B., Raney, B.J., Smit, A.F., Speir, M.L., Zweig, A.S., Haussler, D., Kuhn, R.M., and Kent, W.J. (2015) The UCSC Genome Browser database: 2015 update, Nucleic Acids Res., 43, D670–681.
25. Nguyen, V.T., and Benveniste, E.N. (2000) Involvement of STAT-1 and ets family members in interferon-gamma induction of CD40 transcription in microglia/macrophages, J. Biol. Chem., 275, 23674–23684.
26. Yevshin, I., Sharipov, R., Valeev, T., Kel, A., and Kolpakov, F. (2017) GTRD: a database of transcription factor binding sites identified by ChIP-seq experiments, Nucleic Acids Res., 45, D61–D67.
27. Kulakovskiy, I.V., Vorontsov, I.E., Yevshin, I.S., Sharipov, R.N., Fedorova, A.D., Rumynskiy, E.I., Medvedeva, Y.A., Magana-Mora, A., Bajic, V.B., Papatsenko, D.A., Kolpakov, F.A., and Makeev, V.J. (2018) HOCOMOCO: towards a complete collection of transcription factor binding models for human and mouse via large-scale ChIP-Seq analysis, Nucleic Acids Res., 46, D252–D259.
28. McCarthy, M.I., Abecasis, G.R., Cardon, L.R., Goldstein, D.B., Little, J., Ioannidis, J.P., and Hirschhorn, J.N. (2008) Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges, Nat. Rev. Genet., 9, 356–369.
29. Toubi, E., and Shoenfeld, Y. (2004) The role of CD40–CD154 interactions in autoimmunity and the benefit of disrupting this pathway, Autoimmunity, 37, 457–464.
30. Dong, L., Chen, X., Shao, H., Bai, L., Li, X., and Zhang, X. (2018) Mesenchymal stem cells inhibited dendritic cells via the regulation of STAT1 and STAT6 phosphorylation in experimental autoimmune uveitis, Curr. Mol. Med., 17, 478–487.
31. Luo, S., Liu, Y., Liang, G., Zhao, M., Wu, H., Liang, Y., Qiu, X., Tan, Y., Dai, Y., Yung, S., Chan, T.M., and Lu, Q. (2015) The role of microRNA-1246 in the regulation of B cell activation and the pathogenesis of systemic lupus erythematosus, Clin. Epigenetics, 7, 24.
32. Ramos, P.S., Shedlock, A.M., and Langefeld, C.D. (2015) Genetics of autoimmune diseases: insights from population genetics, J. Hum. Genet., 60, 657–664.
33. Itariu, B.K., and Stulnig, T.M. (2014) Autoimmune aspects of type 2 diabetes mellitus – a mini-review, Gerontology, 60, 189–196.
34. Mammana, S., Fagone, P., Cavalli, E., Basile, M.S., Petralia, M.C., Nicoletti, F., Bramanti, P., and Mazzon, E. (2018) The role of macrophages in neuroinflammatory and neurodegenerative pathways of Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, and multiple sclerosis: pathogenetic cellular effectors and potential therapeutic targets, Int. J. Mol. Sci., 19, pii: E831.
35. Nesher, G., and Moore, T.L. (1993) Rheumatoid arthritis in the aged. Incidence and optimal management, Drugs Aging, 3, 487–501.