Намечающаяся революция в тестировании стратегий борьбы со старением

Обзор

1 School of Medicine, Washington University of St Louis, 63130 USA; E-mail: aging.advice@gmail.com

2 National Institute of Biological Sciences, Beijing, #7 Science Park Road, Rm B122, Zhongguancun Life Science Park, Beijing, PRC 102206

Поступила в редакцию 11.07.2018
После доработки 07.09.2018

DOI: 10.1134/S0320972518120096

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метилирование, эпигенетика, биологические часы, борьба со старением, тестирование.

Аннотация

Последние достижения в развитии технологии «часов старения», основанной на определении профиля сайтов метилирования молекулы ДНК, позволяют предположить, что скоро появится возможность определять изменения скорости старения человека за относительно короткий промежуток времени, 1–2 года. Если эта возможность будет реализована, то тестирование предлагаемых способов вмешательства в процесс старения станет существенно дешевле и быстрее. Это должно привести к переоценке всего набора методов оценки технологий, направленных на борьбу со старением человека, которые подвергаются тестированию на модельных системах. В настоящей статье я буду обсуждать ряд связанных с этим вопросов: 1) именно вопросы тестирования, а не разработка препаратов, являются «бутылочным горлом» в потоке информации, касающейся проблемы борьбы со старением человека; 2) проведение отдельных мероприятий по борьбе со старением требует больших затрат, что не позволяет осуществлять крупные проекты, направленные на увеличение средней продолжительности жизни человека; 3) взаимодействия комбинаций известных способов борьбы со старением наиболее важны в этой области; 4) пугающее число возможных комбинаций может быть существенно сокращено путем привлечения большего числа «ранних пользователей», которые уже используют различные комбинации стратегий продления жизни; 5) с помощью новейшей разработки в области эпигенетических часов, «DNAm PhenoAge» [Stroustrup et al. (Nature, 530, 103–107)], можно будет определить, кто из этих энтузиастов наиболее успешен в поиске способа замедления хода часов биологического старения; 6) дальнейшая оптимизация этих часов и их направленное использование осуществимы; 7) такая многопеременная статистика может быть использована для определения наиболее эффективных комбинаций известных методов вмешательства в процесс старения. Этот подход уже используется членами сообщества, ведущими активный поиск средств, которые могли бы способствовать продлению их активной здоровой жизни. Результат комплексного рассмотрения этих идей выражается в предложении испытать их на людях при финансировании, в основном, людьми, которые имеют доступ к веб-сайту, а также стандартизации индивидуального контроля данных и свободного доступа к базе данных по результатам анализа сайтов метилирования на протяжении всего проекта.

Текст статьи

Список литературы

1. Barzilai, N., Crandall, J.P., Kritchevsky, S.B., and Espeland, M.A. (2016) Metformin as a tool to target aging, Cell Metab., 23, 1060–1065.

2. Knowler, W.C., Barrett-Connor, E., Fowler, S.E., Ham-man, R.F., Lachin, J.M., Walker, E.A., Nathan, D.M., and Diabetes Prevention Program Research Group (2002) Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin, N. Engl. J. Med., 346, 393–403.

3. Aronson, M.K., Ooi, W.L., Geva, D.L., Masur, D., Blau, A., and Frishman, W. (1991) Dementia: age-dependent incidence, prevalence, and mortality in the old old. Arch. Intern. Med., 151, 989–992.

4. Mattison, J.A., Roth, G.S., Beasley T.M., Tilmont, E.M., Handy, A.M., Herbert, R.L., Longo, D.L., Allison, D.B., Young, J.E., Bryant, M., Barnard, D., Ward, W.F., Qi, W., Ingram, D.K., and de Cabo, R. (2012) Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study, Nature, 489, 318–321.

5. Colman, R.J., Beasleu, T.M., Kemnitz, J.W., Johnson S.C., Weindruch, R., and Anderson, R.M. (2014) Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys, Nat. Commun., 5, 3557.

6. Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) Collabo-rative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients, BMJ, 324, 71–86.

7. Bannister, C.A., Holden, S.E., Jenkins-Jones, S., Morgan, C.L., Halsox, J.P., Schernthaner, G., Mukherjea, J., and Currie, C.J. (2014) Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls, Diabetes Obes. Metab., 16, 1165–1173.

8. Schork, N.J. (2015) Personalized medicine: time for one-person trials, Nature, 520, 609–611.

9. Levine, M.E., Lu, A.T., Quach, A., Chen, B.H., Assimer, T.L., Bandinelli, S., Hou, L., Baccarelli, A.A., Stewart, J.D., Li, J., Whitsel, E.A., Wilson, J.G., Reiner, A.P., Aviv, A., Lohman, K., Liu, Y., Ferrucci, L., and Horvath, S. ( 2018) An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan, Aging (Albany NY), 10, 573–591.

10. Horvath, S. (2013) DNA methylation age of human tissues and cell types, Genome Biol., 14, R115.

11. Hannum, G., Guinney, J., Zhao, L., Zhang, L., Hughes, G., Sadda, S., Klotzle, B., Bibikova, M., Fan, J.B., Gao, Y., Deconde, R., Chen, M., Rajapakse, I., Friend, S., Ideker, T., and Zhang, K. (2013) Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates, Mol. Cell, 49, 359–367.

12. Moskalev, A., Chernyagina, E., de Magalhaes, J.P., Barardo, D., Thoppil, H., Shaposhnikov, M., Budovsky, A., Fraifeld, V.E., Garazha, A., Tsvetkov, V., Bronovitsky, E., Bogomolov, V., Scerbacov, A., Kuryan, O., Gurinovich, R., Jellen, L.C., Kennedy, B., Mamoshina, P., Dobrovolskaya, E., Aliper, A., Kaminsky, D., and Zhavoronkov, A. (2015) Geroprotectors.org: a new, structured and curated database of current therapeutic interventions in aging and age-related disease, Aging (Albany NY), 7, 616–628.

13. Anisimov, V.N. (2008) Pineal gland, biorhythms and aging of an organism, Usp. Fiziol. Nauk, 39, 40–65.

14. Anisimov, V.N., and Khavinson, V.K. (2010) Peptide bioregulation of aging: results and prospects, Biogerontology, 11, 139–149.

15. Singh, A.K., Garg, G., Singh, S., Rizvi, S.I. (2017) Synergistic effect of rapamycin and metformin against age-dependent oxidative stress in rat erythrocyte, Rejuvenation Res., 20, 420–429.

16. Blagosklonny, M.V. (2017) From rapalogs to anti-aging formula, Oncotarget, 8, 35492–35507.

17. Teschendorff, A.E., Menon, U., Gentry-Maharaj, A., Ramus, S.J., Weisenberger, D.J., Shen, H., Campan, M., Noushmehr, H., Bell, C.G., Maxwell, A.P., Savage, D.A., Mueller-Holzner, E., Marth, C., Kocjan, G., Gayther, S.A., Jones, A., Beck, S., Wagner, W., Laird, P.W., Jacobs, I.J., and Widschwendter, M. (2010) Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer, Genome Res., 20, 440–446.

18. Pidsley, R., Zotenko, E., Peters, T.J., Lawrence, M.G., Risbridger, G.P., Molloy, P., Van Djik, S., Muhlhausler, B., Stirzaker, C., and Clark, S.J. (2016) Critical evaluation of the Illumina MethylationEPIC BeadChip microarray for whole-genome DNA methylation profiling, Genome Biol., 17, 208.

19. Chen, B.H., Marioni, R.E., Colicino, E., Peters, M.J., Ward-Caviness, C.K., Tsai, P.C., Roetker, N.S., Just, A.C., Demerath, E.W., Guan, W., Bressler, J., Fornage, M., Studenski, S., Vandiver, A.R., Moore, A.Z., Tanaka, T., Kiel, D.P., Liang, L., Vokonas, P., Schwartz, J., Lunetta, K.L., Murabito, J.M., Bandinelli, S., Hernandez, D.G., Melzer, D., Nalls, M., Pilling, L.C., Price, T.R., Singleton, A.B., Gieger, C., Holle, R., Kretschmer, A., Kronenberg, F., Kunze, S., Linseisen, J., Meisinger, C., Rathmann, W., Waldenberger, M., Visscher, P.M., Shah, S., Wray, N.R., McRae, A.F., Franco, O.H., Hofman, A., Uitterlinden, A.G., Absher, D., Assimes, T., Levine, M.E., Lu, A.T., Tsao, P.S., Hou, L., Manson, J.E., Carty, C.L., LaCroix, A.Z., Reiner, A.P., Spector, T.D., Feinberg, A.P., Levy, D., Baccarelli, A., van Meurs, J., Bell, J.T., Peters, A., Deary, I.J., Pankow, J.S., Ferrucci, L., and Horvath, S. (2016) DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death, Aging (Albany NY), 8, 1844–1859.

20. Horvath, S., and Raj, K. (2018) DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing, Nat. Rev. Genet., 19, 371–384.

21. Horvath, S., and Ritz, B.R. (2015) Increased epigenetic age and granulocyte counts in the blood of Parkinson’s disease patients, Aging (Albany NY), 7, 1130–1142.

22. Stolzel, F., Brosch, M., Horvath, S., Kramer, M., Thiede, C., von Bonin, M., Ammerpohl, O., Middeke, M., Schetelig, J., Ehninger, G., Hampe, J., and Bornhauser, M. (2017) Dynamics of epigenetic age following hematopoietic stem cell transplantation, Haematologica, 102, e321–e323.

23. Goldberg, A.D., Allis, C.D., and Bernstein, E. (2007) Epigenetics: a landscape takes shape, Cell, 128, 635–638.

24. Murgatroyd, C., and Spengler, D. (2011) Epigenetics of early child development, Front. Psychiatry, 2, doi: 10.3389/fpsyt.2011.00016.

25. De Magalhaes, J.P. (2012) Programmatic features of aging originating in development: aging mechanisms beyond molecular damage? FASEB J., 26, 4821–4826.

26. Rando, T.A., and. Chang, H.Y. (2012) Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock, Cell, 148, 46–57.

27. Blagosklonny, M.V. (2006) Aging and immortality: quasi-programmed senescence and its pharmacologic inhibition, Cell Cycle, 5, 2087–2102.

28. Johnson, A.A., Akman, K., Calimport, S.R., Wuttke, D., Stolzing, A., and de Magalhaes, J.P. (2012) The Role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease, Rejuvenation Res., 15, 483–494.

29. Mitteldorf, J. (2013) How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis, Biochemistry (Moscow), 78, 1048–1053.

30. Smith, Z.D., and Meissner, A. (2013) DNA methylation: roles in mammalian development, Nat. Rev. Genet., 14, 204–220.

31. Mitteldorf, J. (2016) An epigenetic clock controls aging, Biogerontology, 17, 257–265.

32. Blagosklonny, M.V., and Hall, M.N. (2009) Growth and aging: a common molecular mechanism, Aging (Albany N.Y.), 1, 357–62.

33. Katcher, H.L. (2013) Studies that shed new light on aging, Biochemistry (Moscow), 78, 1061–1070.

34. Conboy, M.J., Conboy, I.M., and Rando, T.A. (2013) Heterochronic parabiosis: historical perspective and methodological considerations for studies of aging and longevity, Aging Cell, 12, 525–530.

35. Rebo, J., Mehdipour, M., Gathwala, R., Causey, K., Liu, Y., Conboy, M.J., and Conboy, I.M. (2016) A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood, Nat. Commun., 7, 13363.

36. Mendelsohn, A.R., and Larrick, J.W. (2017) Epigenetic drift is a determinant of mammalian lifespan, Rejuvenation Res., 20, 430–436.

37. Horvath, S., Erhart, W., Brosch, M., Ammerpohl, O., von Schonfels, W., Ahrens, M., Heits, N., Bell, J.T., Tsai, P.C., Spector, T.D., Deloukas, P., Siebert, R., Sipos, B., Becker, T., Rocken, C., Schafmayer, C., and Hampe, J. (2014) Obesity accelerates epigenetic aging of human liver, Proc. Nat. Acad. Sci., 111, 15538–15543.

38. Petkovich, D.A., Podolskiy, D.I., Lobanov, A.V., Lee, S.G., Miller, R.A., and Gladyshev, V.N. (2017) Using DNA methylation profiling to evaluate biological age and longevity interventions, 25, 954–960.