БИОХИМИЯ, 2018, том 83, вып. 11, с. 1736–1745
УДК 577.125
Ингибирование каннабиноидного рецептора 1-го типа может оказывать воздействие на метаболизм липидов у мышей с ожирением, вызванным особенностями питания*
1 Laboratory Animal Center, Southwest Medical University, 1 Xianglin St., Luzhou, Sichuan 646000, China; E-mail: flfyh@swmu.edu.cn
2 Department of Orthopaedics, The First Affiliated Hospital, Orthopaedic Institute, Soochow University, 188 Shizi St, Suzhou, Jiangsu 215006, China; E-mail: zqyuan@suda.edu.cn
Поступила в редакцию 02.04.2018
После доработки 27.06.2018
DOI: 10.1134/S0320972518110118
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: CB1, CPT1, PPAR, ожирение, метаболизм липидов.
Аннотация
Постепенно увеличивается количество данных, свидетельствующих о важной роли каннабиноидного рецептора 1-го типа (CB1), карнитинпалмитоилтрансферазы 1-го типа (CPT1) и пероксисомных пролифератор-активируемых рецепторов (PPAR) в метаболических процессах, протекающих в некоторых периферических тканях, включая жировую ткань, печень, скелетные мышцы и сердце. Взаимодействия между CB1, CPT1 и PPAR в этих тканях изучали на 30 самцах мышей линии C57BL/6J с ожирением, вызванным высококалорийной диетой (diet-induced obese, DIO), которые были подобраны по весу и подразделены на две группы по 15 особей в каждой: 1) группа D-SR (DIO/SR141716) включала мышей, принимавших перорально SR141716 (римонабант, селективный блокатор рецепторов СВ1) из расчета 10 мг/кг в день, 2) группа D-Veh (DIO/vehicle) включала животных, получавших только растворитель для SR141716. Еще 15 мышей, получавших стандартную диету (STD), были объединены в группу S-Veh (STD/vehicle) и получила только растворитель римонабанта. Через три недели обработки были получены следующие результаты: средняя масса тела у животных составляла (по группам): 30,3 ± 1,2 г для D-SR, 36,5 ± 0,8 г для D-Veh и 28,4 ± 0,5 г для S-Veh (р < 0,05 для D-Veh по сравнению с D-SR). Масса печени у мышей группы D-SR была значительно ниже, чем у животных группы D-Veh (р < 0,05). Уровни общего холестерина (TC), холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C), лептина и адипонектина в сыворотке крови также были заметно гармонизированы в группе D-SR по сравнению с группой D-Veh (р < 0,05). Методами количественной ПЦР (кПЦР) и вестерн-блоттинга было продемонстрировано эффективное снижение уровня экспрессии CB1 под действием SR141716 в ткани подкожной жировой клетчатки (SAT), висцеральной жировой ткани (VAT), скелетных мышцах и печени (р < 0,05 в группах D-SR в сравнении с D-Veh), в то же время существенных различий между уровнями экспрессии CB1 в тканях мышей групп S-Veh и D-Veh не наблюдалось (р > 0,05). Одновременно со снижением уровня экспрессии СВ1 у получавших римонабант животных значительно повышались уровни экспрессии CPT1A в печени, а CPT1B – в SAT, VAT и скелетных мышцах (р < 0,05 в группе D-SR по сравнению с группой D-Veh). Примечательно, что уровни экспрессии CPT1A и CPT1B в сердце слабо детектировались. Уровни экспрессии PPARα в SAT, VAT в печени и скелетных мышцах и PPARγ в SAT и скелетных мышцах животных группы D-SR были значительно увеличены в сравнении с животными группы D-Veh (р < 0,05 для рецепторов обоих типов). Однако характер изменений уровней экспрессии PPARβ отличался от изменений уровней PPARα и PPARγ в периферических тканях. В совокупности эти данные указывают на то, что ингибирование экспрессии CB1 могло гармонизировать метаболизм липидов путем стимуляции экспрессии CPT1A и CPT1B in vivo. В то же время после блокирования экспрессии CB1 уровни экспрессии PPARα и PPARγ существенно отличались от уровней PPARβ при ожирении и расстройствах, обусловленных нарушениями метаболизма липидов. Механизм взаимосвязи между ингибированием CB1 и его воздействием на метаболизм липидов в ряде периферических тканей, а также специфический механизм участия факторов PPARα, PPARβ и PPARγ в регуляции липидного метаболизма в этих условиях требуют дальнейших исследований.
Текст статьи
Сноски
* Статья на английском языке опубликована в томе 83, вып. 10, 2018.
** Адресат для корреспонденции.
# Авторы внесли равный вклад в работу.
Вклад авторов
L.W. Wei, Z.Q. Yuan и L. Fu спланировали эксперимент; M.D. Zhao, C.W. Gu и J.H. Han участвовали в сборе образцов. L.W. Wei, C.W. Gu и J.H. Han внесли значительный вклад в работу. Z.Q. Yuan и L. Fu провели анализ данных и написали статью. Все авторы участвовали в доработке содержания рукописи.
Финансирование
Работа выполнена при поддержке Сычуаньского Министерства образования (проект 14ZA0146), а также Правительства муниципалитета Лучжоу и Медицинского колледжа Лучжоу (совместный проект 2013LZLY-J46).
Благодарности
Авторы глубоко признательны международному научному редактору за рецензирование статьи.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Соблюдение этических норм
Проведенные в ходе работе процедуры были одобрены Комитетом по защите и использованию животных Юго-Западного медицинского университета. Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с использованием людей в качестве объектов.
Список литературы
1. Matias, I., Gonthier, M.P., Orlando, P., Martiadis, V., De, P.L., Cervino, C., Petrosino, S., Hoareau, L., Festy, F., and Pasquali, R. (2006) Regulation, function, and dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and β-pancreatic cells and in obesity and hyperglycemia, J. Clin. Endocr. Metab., 91, 3171–3180.
2. Mehrpouyabahrami, P., Chitrala, K.N., Ganewatta, M.S., Tang, C., Murphy, E.A., Enos, R.T., Velazquez, K.T., Mccellan, J., Nagarkatti, M., and Nagarkatti, P. (2017) Blockade of CB1 cannabinoid receptor alters gut microbiota and attenuates inflammation and diet-induced obesity, Sci. Rep., 7, 1–16.
3. Louet, J.F., Le May, C., Pegorier, J.P., Decaux, J.F., and Girard, J. (2001) Regulation of liver carnitine palmitoyl-transferase I gene expression by hormones and fatty acids, Biochem. Soc. Trans., 29, 310–316.
4. Musso, G., Gambino, R., and Cassader, M. (2009) Recent insights into hepatic lipid metabolism in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), Prog. Lipid Res., 48, 1–26.
5. Xu, H., Luo, J., Ma, G., Zhang, X., Yao, D., Li, M., and Loor, J.J. (2018) Acyl-CoA synthetase short-chain family member 2 (ACSS2) is regulated by SREBP-1 and plays a role in fatty acid synthesis in caprine mammary epithelial cells, J. Cell. Physiol., 233, 1005–1016.
6. Amengual, J., Petrov, P., Bonet, M.L., Ribot, J., and Palou, A. (2012) Induction of carnitine palmitoyl transferase 1 and fatty acid oxidation by retinoic acid in HepG2 cells, Int. J. Biochem. Cell B, 44, 2019–2027.
7. He, L., Kim, T., Long, Q., Liu, J., Wang, P., Zhou, Y., Ding, Y., Prasain, J., Wood, P.A., and Yang, Q. (2012) Carnitine palmitoyltransferase-1β deficiency aggravates pressure overload-induced cardiac hypertrophy caused by lipotoxicity, Circulation, 126, 1705–1716.
8. Ratner, C., Madsen, A.N., Kristensen, L.V., Skov, L.J., Pedersen, K.S., Mortensen, O.H., Knudsen, G.M., Raun, K., and Holst, B. (2015) Impaired oxidative capacity due to decreased CPT1b levels as a contributing factor to fat accumulation in obesity, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 308, R973–R982.
9. Braissant, O., Foufelle, F., Scotto, C., Dauca, M., and Wahli, W. (1996) Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-α, -β, and -γ in the adult rat, Endocrinology, 137, 354–366.
10. O’Sullivan, S.E. (2007) Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors, Br. J. Pharmacol., 152, 576–582.
11. Liu, L.Y., Alexa, K., Cortes, M., Schatzman-Bone, S., Kim, A.J., Mukhopadhyay, B., Cinar, R., Kunos, G., North, T.E., and Goessling, W. (2016) Cannabinoid receptor signaling regulates liver development and metabolism, Development, 143, 609–622.
12. Sun, Y., Alexander, S.P., Garle, M.J., Gibson, C.L., Hewitt, K., Murphy, S.P., Kendall, D.A., and Bennett, A.J. (2007) Cannabinoid activation of PPARα; a novel neuroprotective mechanism, Brit. J. Pharmacol., 152, 734–743.
13. Palomer, X., Barroso, E., Zarei, M., Botteri, G., and Vazquez-Carrera, M. (2016) PPARβ/δ and lipid metabolism in the heart, Biochim. Biophys. Acta, 1861, 1569–1578.
14. Lehrke, M., and Lazar, M.A. (2006) The many faces of PPARγ, Cell, 123, 993–999.
15. Duan, S.Z., Usher, M.G., and Mortensen, R.M. (2008) Peroxisome proliferator-activated receptor-γ-mediated effects in the vasculature, Circ. Res., 102, 283–294.
16. Zhang, Y.F., Yuan, Z.Q., Song, D.G., Zhou, X.H., and Wang, Y.Z. (2013) Effects of cannabinoid receptor 1 (brain) on lipid accumulation by transcriptional control of CPT1A and CPT1B, Anim. Genet., 45, 38–47.
17. Trillou, C.R., Arnone, M., Delgorge, C., Gonalons, N., Keane, P., Maffrand, J., and Soubrie, P. (2003) Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 284, R345–R353.
18. Tam, J., Godlewski, G., Earley, B.J., Zhou, L., Jourdan, T., Szanda, G., Cinar, R., and Kunos, G. (2014) Role of adiponectin in the metabolic effects of cannabinoid type 1 receptor blockade in mice with diet-induced obesity, Am. J. Physiol. Endocr. Metab., 306, E457–E468.
19. Fu, L., Wei, L.W., Zhao, M.D., Zhu, J.L., Chen, S.Y., Jia, X.B., and Lai, S.J. (2016) Investigation of JAKs/STAT-3 in lipopolysaccharide-induced intestinal epithelial cells, Clin. Exp. Immunol., 186, 75–85.
20. Livak, K.J., and Schmittgen, T.D. (2001) Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2–ΔΔCt method, Methods, 25, 402–408.
21. Katona, I., and Freund, T.F. (2012) Multiple functions of endocannabinoid signaling in the brain, Annu. Rev. Neurosci., 35, 529–558.
22. Lutz, B., Marsicano, G., Maldonado, R., and Hillard, C.J. (2015) The endocannabinoid system in guarding against fear, anxiety and stress, Nat. Rev. Neurosci., 16, 705–718.
23. Lu, H.C., and Mackie, K. (2016) An introduction to the endogenous cannabinoid system, Biol. Psychiat., 79, 516–525.
24. Rinaldi-Carmona, M., Barth, F., Heaulme, M., Shire, D., Calandra, B., Congy, C., Martinez, S., Maruani, J., Neliat, G., and Caput, D. (1994) SR141716A, a potent and selective antagonist of the brain cannabinoid receptor, FEBS Lett., 350, 240–244.
25. Tang, Y., Ho, G., Li, Y., Hall, M.A., Hills, R.L., Black, S.C., Liang, Y., and Demarest, K.T. (2012) Beneficial metabolic effects of CB1R anti-sense oligonucleotide treatment in diet-induced obese AKR/J mice, PLoS One, 7, e42134.
26. Leite, C.E., Mocelin, C.A., Petersen, G.O., Leal, M.B., and Thiesen, F.V. (2009) Rimonabant: an antagonist drug of the endocannabinoid system for the treatment of obesity, Pharmacol. Rep., 61, 217–224.
27. Saxena, S., Thimmaraju, K.V., Srivastava, P.C., Mallick, A.K., Das, B., Sinha, N., and Dalmia, K. (2015) Role of dyslipidaemia and lipid peroxidation in pregnancy induced hypertension, J. Clin. Sci. Res., 4, 205–212.
28. Silvestri, C., Ligresti, A., and Marzo, V.D. (2011) Peripheral effects of the endocannabinoid system in energy homeostasis: adipose tissue, liver and skeletal muscle, Rev. Endocr. Metab. Dis., 12, 153–162.
29. Маслов Л.Н., Карпов Р.С. (2017) Перспективы использования лигандов каннабиноидных рецепторов для лечения метаболического синдрома и атеросклероза: анализ экспериментальных и клинических данных, Вестник РАМН, 72, 59–65.
30. Nogueiras, R., Veyratdurebex, C., Suchanek, P.M., Klein, M., Wittmann, G., Watanabe, M., and Liposits, Z. (2008) Peripheral, but not central, CB1 antagonism provides food intake-independent metabolic benefits in diet-induced obese rats, Diabetes, 57, 2977–2991.
31. Osei-Hyiaman, D., Liu, J.L., Godlewski, G., Harvey-White, J., Jeong, W., Batkai, S., Marsicano, G., Lutz, B., Buettner, C., and Kunos, G. (2008) Hepatic CB1 receptor is required for development of diet-induced steatosis, dyslipidemia, and insulin and leptin resistance in mice, J. Clin. Invest., 118, 3160–3169.
32. Veiga, F., Graus-Nunes, F., Rachid, T.L., Barreto, A.B., Mandarim-de-Lacerda, C.A., and Souza-Mello, V. (2017) Anti-obesogenic effects of WY14643 (PPAR-α agonist): hepatic mitochondrial enhancement and suppressed lipogenic pathway in diet-induced obese mice, Biochimie, 140, 106–116.
33. Pagano, C., Pilon, C., Calcagno, A., Urbanet, R., Rossato, M., Milan, G., Bianchi, K., Rizzuto, R., Bernante, P., and Federspil, G. (2007) The endogenous cannabinoid system stimulates glucose uptake in human fat cells via phosphatidylinositol 3-kinase and calcium-dependent mechanisms, J. Clin. Endocr. Metab., 92, 4810–4819.
34. Wang, S., Dougherty, E.J., and Danner, R.L. (2016) PPARγ signaling and emerging opportunities for improved therapeutics, Pharmacol. Res., 111, 76–85.