Гидрофобные производные гликопептидных антибиотиков как новый класс ингибиторов протеинкиназ

1 Департамент Молекулярной Медицины, Университет Падуи, 35131 Падуя, Италия

2 Департамент Биологической Медицины, Университет Падуи, 35131 Падуя, Италия

3 Департамент Биомедицинских наук, Университет Падуи, 35131 Падуя, Италия

4 ПроКиназы GmbH, 79106 Фрайбург, Германия

5 Центр Исследований по Неврологии, Неврологический Институт, 35131 Падуя, Италия

6 Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, 119021 Москва, Россия; электронная почта: eolsufeva@list.ru

Поступила в редакцию 26.12.2017
После доработки 17.05.2018

DOI: 10.1134/S032097251810007Х

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: производные полициклических пептидов, протеинкиназы, противовирусная активность.

Аннотация

Протеинкиназы (ПК) — ключевые регуляторы клеточных сигналов, которые представляют интерес как объекты для поиска терапевтических агентов в лечении различных заболеваний. В статье мы впервые описываем ингибирующее действие полициклических пептидов, в частности производных гликопептидных антибиотиков тейкопланина и/или эремомицина на панели 12-ти рекомбинантных человеческих ПК и 2-х ПК CK1 и CK2 из печени крыс. Показано, что ряд гидрофобных аналогов агликонов гликопептидных антибиотиков ингибирует активность ПК на 50% в концентрации <10 мкМ, и на 90% — в концентрации 10 мкМ. Кинетический анализ ингибирования протеинкиназы CK2α показал важный результат: аналог агликона тейкопланина 7 не является конкурентным субстрату ATP. Для многих изученных нами соединений была установлена корреляция между способностью к ингибированию ПК и описанной ранее противовирусной активностью в отношении оболочных вирусов HIV, HCV и других корона- и флавивирусов.

Текст статьи

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Эта работа была поддержана Программой европейских консультантов FP6 «Белки-киназы – новые лекарственные мишени постгеномной эры» (контракт LSHB-CT-2004-503467), при финансовой поддержке РФФИ (грант №10-03-00210-а) и гранта Президента Российской Федерации для научных школ НШ-5290-2010.4.

Благодарности

Мы благодарны сотрудникам «НИИНА»: Принцевской С.С. за плодотворную дискуссию и Малютиной Н.М. за анализ ВЭЖХ.

Конфликт интересов

У авторов отсутствует конфликт интересов в финансовой и в какой-либо иной сфере.

Соблюдение этических норм

Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием животных, соответствовали этическим стандартам, утвержденным положениями Директивы 2010/63/EU Европейского Парламента иСовета Европейского Союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях (статья 27).

Список литературы

1. Fabbro, D., Cowan-Jacob, S.W., and Moebitz, H. (2015) Ten things you should know about protein kinases: IUPHAR Review 14, Br. J. Pharmacol., 172, 2675–2700.

2. Shchemelinin, I., Sefc, L., and Necas, E. (2006) Protein kinase inhibitor, Folia Biologica, 52, 137–148.

3. Leader, D. (1993) Viral protein kinases and protein phosphatases, Pharmacol. Therapeut., 59, 343–389.

4. Mohr, E.L., McMullan, L.K., Lo, M.K., Spengler, J.R., Bergeron, E., Albariсo, C.G., Shrivastava-Ranjan, P., Chiang, C.-F., Nichol, S.T., Spiropoulou, C.F., and Flint, M. (2015) Inhibitors of cellular kinases with broad-spectrum antiviral activity for hemorrhagic fever viruses, Antiviral Res., 120, 40–47.

5. Chao, S.-H., and Price, D.H. (2001) Flavopiridol (L86-8275, HMR1275) is a cyclin-dependent kinase (Cdk) inhibitor in clinical trials as a cancer therapy that has been recently shown to block human immunodeficiency virus, J. Biol. Chem., 276, 31793–31799.

6. Schang, L.M. (2005) Advances on cyclin-dependent kinases (CDKs) as novel targets for antiviral drugs, Curr. Drug Targets Infect. Disord., 5, 29–37.

7. Hui, E.K.-W. (2005) in Frontiers in Protein Research (Robinson, J.W., ed.) Chapt. 1, Nova Science Publishers Inc. Publishers, N.Y., pp. 1–24.

8. Cartier, C., Hemonnot, B., Gay, B., Bardy, M., Sanchiz, C., Devaux, C., and Briant, L. (2003) Active cAMP-dependent protein kinase incorporated within highly purified HIV-1 particles is required for viral infectivity and interacts with viral capsid protein, J. Biol. Chem., 278, 35211–35219.

9. Masaki, T., Matsunaga, S., Takahashi, H., Nakashima, K., Kimura, Y., Ito, M., Matsuda, M., Murayama, A., Kato, T., Hirano, H., Endo, Y., Lemon, S.M., Wakita, T., Sawasaki, T., and Suzuki, T. (2014) Involvement of hepatitis C virus NS5A hyperphosphorylation mediated by casein kinase I-alpha in infectious virus production, J. Virol., 88, 7541–7555.

10. De Clercq, E. (2004) HIV-chemotherapy and -prophylaxis: new drugs, leads and approaches, Int. J. Biochem. Cell Biol., 36, 1800–1822.

11 Balzarini, J., Pannecouque, C., De Clercq, E., Pavlov, A.Y., Printsevskaya, S.S., Miroshnikova, O.V., Reznikova, M.I., and Preobrazhenskaya, M.N. (2003) Antiretroviral activity of semisynthetic derivativesof glycopeptide antibiotics, J. Med. Chem., 46, 2755–2764.

12. Preobrazhenskaya, M.N., and Olsufyeva, E.N. (2006) Polycyclic peptide and glycopeptide antibiotics and their derivatives as inhibitors of HIV Entry, Antiviral Res., 71, 227–236.

13. Naesens, L., Vanderlinden, E., Roth, E., Jeko, J., Andrei, G., Snoeck, R., Pannecouque, C., Illyes, E., Batta, G., Herczegh, P., and Sztaricskai, F. (2009) Anti-influenza virus activity and structure-activity relationship of aglycoristocetin derivatives with cyclobutenedione carrying hydrophobic chains, Antiviral Res., 82, 89–94.

14. Obeid, S., Printsevskaya, S.S., Olsufyeva, E.N., Dallmeier, K., Durantel, D., Zoulim, F., Preobrazhenskaya, M.N., Neyts, J., and Paeshuyse, J., (2011) Inhibition of hepatitis C virus replication by semi-synthetic derivatives of glycopeptide antibiotics, J. Antimicrob. Chemother., 66, 1287–1294.

15. Szucs Z., Csavas M., Roth E., Borbas A., Batta G., Perret F., Ostorhazi E., Szatmari R., Vanderlinden E., Naesens L., and Herczegh, P. (2016) Synthesis and biological evaluation of lipophilic teicoplanin pseudoaglycon derivatives containing a substituted triazole function, J. Antibiot., 69, 1–6.

16. Printsevskaya, S.S., Solovieva, S.E., Olsufyeva, E.N., Mirchink, E.P., Isakova, E.B., De Clercq, E., Balzarini, J., and Preobrazhenskaya, M.N. (2005) Structure-activity relationship studies of a series of antiviral and antibacterial aglycon derivatives of the glycopeptide antibiotics vancomycin, eremomycin, and dechloroeremomycin, J. Med. Chem., 48, 3885–3890.

17. De Burghgraeve, T., Kaptein, S.J. F., Ayala-Nunez, N.V., Mondotte, J.A., Pastorino, B., Printsevskaya, S.S., Lamballerie X., Jacobs, M., Preobrazhenskaya M., Gamarnik, A.V., Smit, J.M., and Neyts J. (2012) An analogue of the antibiotic teicoplanin prevents flavivirus entry in vitro, PLoS One, 7, e37244.

18. Balzarini, J., Keyaerts, E., Vijgen, L., Egberink, H., De Clercq, E., Ranst, M.V., Printsevskaya, S.S., Olsufyeva, E.N., Solovieva, S.E., and Preobrazhenskaya, M.N. (2006) Inhibition of feline (Fipv) and human (SARS) coronavirus by semisynthetic derivatives of glycopeptide antibiotics, Antiviral Res., 72, 20–33.

19. Printsevskaya, S.S., Pavlov, A.Y., Olsufyeva, E.N., Mirchink, E.P., and Preobrazhenskaya, M.N. (2003) Role of the glycopeptide framework in the antibacterial activity of hydrophobic derivatives of glycopeptide antibiotics, J. Med. Chem., 46, 1204–1209.

20. Meggio, F., Donella Deana, A., and Pinna, L. (1981) Endogenous phosphate acceptor proteins for rat liver cytosolic casein kinases, J. Biol. Chem., 256, 11958–11961.

21. Sarno, S., Vaglio, P., Meggio, F., Issinger, O.-G., and Pinna, L.A., (1996) Protein kinase CK2 mutants defective in substrate recognition: purification and kinetic analysis, J. Biol. Chem., 271, 10595–10601.

22. Kirkland, L.O., and McInnes, C. (2009) Non-ATP competitive protein kinase inhibitors as anti-tumor therapeutics, Biochem. Pharmacol., 77, 1561–1571.

23. Drewry, D.H., Willson, T.M., and Zuercher, W.J. (2014) Seeding collaborations to advance kinase science with the GSK Published Kinase Inhibitor Set (PKIS), Curr. Top. Med. Chem., 14, 340–342.

24. Tellinghuisen T.L., Foss K.L., Treadaway J. (2008) Regulation of hepatitis C virion production via phosphorylation of the NS5A protein, PLoS Pathog., 4, e1000032.

25. Critchfield, J.W., Coligan, J.E., Folks, T.M., and Butera, S.T. (1997) Casein kinase II is a selective target of HIV-1 transcriptional inhibitors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 6110–6115.

26. Marin, O., Sarno, S., Boschetti. M., Pagano, M.A, Meggio, F., Ciminale, V., D’Agostino, D.M., and Pinna, L.A. (2000) Unique features of HIV-1 Rev protein phosphorylation by protein kinase CK2 («casein kinase-2»), FEBS Lett., 481, 63–67.

27. Du, M., Liu, J., Chen, X, Chen, Xie, Y., Yuan, C., Xiang, Yu., Sun, B., Lan, K., Chen, M., Sharmy, M., James, S.J., Zhang, Y., Zhong, J., and Xiao, H. (2015) Casein kinase II controls TBK1/IRF3 activation in IFN response against viral infection, J. Immunol., 194, 4477–4488.

28. Huang, Y., Staschke K., De Francesco R., and Tan, S.-L. (2007) Phosphorylation of hepatitis C virus NS5A non-structural protein: A new paradigm for phosphorylation-dependent viral RNA replication? Virology, 364, 1–9.

29. Chen, Y.C., Su, W.C., Huang, J.Y., Chao, T.C., Jeng, K.S., Machida, K., and Lai, M.M. (2010) Polo-like kinase 1 is involved in hepatitis C virus replication by hyperphosphorylating NS5A, J. Virol., 84, 7983–7993.