Участие интегрина α2β1 в механизмах пролиферации и инвазии клеток рака молочной железы и меланомы человека: неканоническая функция протеинкиназы Akt^*

Аннотация

Блокировка экспрессии интегрина α2β1, которую осуществляли трансдукцией α2-специфической shRNA, приводила к существенному торможению пролиферативной и клональной активности клеток MCF-7 рака молочной железы и SK-Mel-147 меланомы человека. Наряду с этими изменениями, супрессия α2β1 вызывала резкое снижение инвазии in vitro клеток меланомы. Анализ сигнальных путей, которые опосредуют участие интегринов в поведенческих клеточных реакциях, выявил значительное увеличение активности протеинкиназы Akt в ответ на торможение экспрессии α2β1. Поскольку результаты большинства исследований, посвященных функциям Akt, как правило, указывают на стимуляцию ею роста и прогрессии опухолей, увеличение ее активности, которое сопровождает снижение одного из характерных признаков прогрессии, можно объяснить нехарактерными (неканоническими) функциями, выполняемыми Akt в некоторых типах опухолей или в определенных сигнальных путях. Для проверки этой гипотезы исследовали эффекты, оказываемые ингибиторами Akt на инвазивную активность клеток SK-Mel-147. В случае если указанное предположение верно, то торможение Akt в клетках с супрессированным α2β1 должно привести к восстановлению их инвазивной активности. Оказалось, что обработка соединением LY294002, которое ингибирует все изоформы Akt (Akt1, Akt2, Akt3), не только не восстанавливает инвазивный фенотип меланомных клеток, но способствует дальнейшему ослаблению их инвазивной активности. Однако обработка клеток Akt1-специфическим ингибитором значительно усиливала их инвазивную активность. Таким образом, стимулирующее действие интегрина α2β1 на инвазию меланомных клеток осуществляется через механизм, основанный на торможении активности одной из изоформ Akt, которая в данных клетках проявляет не свойственную этой протеинкиназе (неканоническую) функцию подавления инвазии.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи: