Изучение агонистического и антагонистического действия производных прогестерона в регуляции транскрипционной активности ядерного рецептора в прогестерона человека в дрожжевой модельной системе

Аннотация

Поиск избирательных агонистов и антагонистов прогестерона, осуществляющих свое действие преимущественно через одну из изоформ ядерных рецепторов прогестерона, необходим для создания препаратов узконаправленного тканеспецифичного действия в гинекологии и противораковой терапии. В работе исследовали 14 прогестинов, содержащих 16α,17α-циклоалкановый фрагмент и принадлежащих к серии прегна-D’₆– и прегна-D’₃ -пентаранов и двух 3-дезоксопроизводных 19-гидроксипрогестерона, в отношении их способности регулировать транскрипционную активность изоформы В ядерного рецептора прогестерона человека (PR-B), экспрессируемого в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Транскрипционная активность рецептора оценивалась по уровню экспрессии репортерного гена β-галактозидазы с гормончувствительным элементом в промоторе. Среди изученных соединений два оказались полными агонистами прогестерона, четыре – частичными агонистами, одно соединение проявляло как частичную агонистическую, так и частичную антагонистическую активность, одно – только частичную антагонистическую активность, восемь соединений оказались неактивными в данной модельной системе. Таким образом, изменения структуры пентарана, заключающиеся во введении дополнительной двойной связи в кольца А и/или В или модификации в 6-й позиции молекулы в сочетании с упомянутыми дополнительными двойными связями меняют активность соединения с полной агонистической на частичную и смешанную активность, что делает их возможными селективными модуляторами классического рецептора прогестерона. 5αН-, 5βН- и 3-гидроксипентараны теряли способность регулировать активность PR-B. Оба 3-дезоксосоединения, являющиеся селективными лигандами мембранных рецепторов прогестерона, не влияли на активность PR-B.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи: