БИОХИМИЯ, 2017, том 82, вып. 9, с. 1309–1317
УДК 577.385.5
Гиперэкспрессия интегрина α5β1 усиливает резистентность клеток MCF-7 карциномы молочной железы человека к доксорубицину путем торможения протеинкиназы Erk
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: интегрины, опухолевый рост, лекарственная резистентность, протеинкиназа Erk, сигналинг.
Аннотация
Гиперэкспрессия интегрина α5β1, которую осуществляли в клетках MCF-7 карциномы молочной железы человека путем трансдукции вектором с полноразмерной кДНК α5-субъединицы, примерно на 50–70% увеличивает количество клеток, выживающих при 48–72-часовой обработке доксорубицином. Увеличение экспрессии α5β1 снижало уровень апоптогенного белка p53 и ингибитора клеточного цикла p21, но увеличивала активность протеинкиназ Akt и mTOR. Вместе с тем было отмечено существенное снижение активности обеих изоформ протеинкиназы Erk1/2, которая играет ключевую роль в механизмах, обеспечивающих жизнеспособность клеток, в т.ч. в противодействии стрессу, вызываемому противоопухолевыми цитостатиками. Такое изменение активности Erk можно объяснить «нетипичной» функцией этой протеинкиназы в клетках MCF-7, которая заключается в проведении сигналов, направленных на повышение чувствительности к цитостатику. Для проверки этого предположения исследовали влияние специфического ингибитора Erk – PD98059 – на резистентность к доксорубицину контрольных и α5-трансдуцированных клеток MCF-7. Оказалось, что подавление активности Erk увеличивает резистентность контрольных клеток выше того уровня, который наблюдали при гиперэкспрессии α5β1. Максимальное увеличение резистентности имело место при совместном действии PD98059 и гиперэкспрессии α5β1. Ингибиторы протеинкиназ Akt и mTOR оказывали слабый эффект на резистентность к доксорубицину клеток, трансдуцированных α5 кДНК. Представленные в работе данные впервые свидетельствуют, что интегрин α5β1 может стимулировать лекарственную устойчивость опухолевых клеток через механизм, основанный на ингибировании протеинкиназы Erk. В более общем контексте результаты работы показывают, что сигнальные протеинкиназы могут выполнять в опухолевых клетках «неканонические» функции, противоположные тем, на которых основано применение их ингибиторов в таргетной терапии рака. Из этого следует, что в случае, если молекулярной мишенью такой терапии являются протеинкиназы, важно до проведения химиотерапии исследовать свойства этих сигнальных молекул в конкретной опухоли.