БИОХИМИЯ, 2017, том 82, вып. 8, с. 1138–1153
УДК 577.151
Гликирование, гликолиз и нейродегенеративные заболевания: есть ли взаимосвязь?
Обзор
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гликирование, гликолиз, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, метилглиоксаль, альфа-синуклеин, бета-амилоидный пептид, прион.
Аннотация
В обзоре рассмотрена взаимосвязь разных типов гликирования белков, гликолиза и развития амилоидных нейродегенеративных заболеваний. Основное внимание уделено роли гликолитического фермента (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы) в изменении концентрации карбонильных соединений: прежде всего, глицеральдегид-3-фосфата и метилглиоксаля. Высказано предположение, что различные модификации фермента — от окисления сульфгидрильных групп активного центра до гликирования сахарами — могут приводить к его инактивации, вызывающей прямое увеличение концентрации глицеральдегид-3-фосфата и опосредованное повышение содержания других альдегидов. Такая «первичная инактивация» глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы стимулирует ее гликирование альдегидами, включая собственный субстрат, и дальнейшее необратимое снижение ее активности. Такой цикл может приводить к многочисленным последствиям: от индукции апоптоза, который активируется модифицированными формами фермента, до гликирования амилоидогенных белков «гликолитическими альдегидами». Особое значение при ингибировании глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы имеет повышение содержания гликирующего соединения метилглиоксаля, обладающего значительно более высокой эффективностью, чем восстанавливающие сахара (глюкоза, фруктоза и другие). При этом метилглиоксаль образуется из двух источников: через каскад реакций гликирования и из гликолитических альдегидов. Способность метилглиоксаля эффективно гликировать белки делает его основным участником такой модификации белков. В обзоре рассмотрено влияние гликирования на патологическую трансформацию амилоидогенных белков и пептидов: бета-амилоидного пептида, альфа-синуклеина и прионов. Основное внимание уделено гликированию мономерных форм этих белков метилглиоксалем, хотя большинство работ посвящено анализу присутствия «конечных продуктов гликирования» в уже сформированных агрегатах и фибриллах амилоидных белков. На наш взгляд, модификация агрегатов и фибрилл носит вторичный характер и не имеет важного значения для развития нейродегенеративных заболеваний. Гликирование же амилоидных белков карбонильными соединениями может быть одним из пусковых механизмов их трансформации в токсические формы. Отдельно рассмотрена возможная роль гликирования амилоидогенных белков в нарушении их деградации из-за предотвращения модификации убиквитином и белком «SUMO».