БИОХИМИЯ, 2017, том 82, вып. 7, с. 1018–1032
УДК 612.115.12
Новая концепция действия протеаз гемостаза на процессы воспаления, нейротоксичности и регенерации тканей
Обзор
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбин, активированный протеин С, рецептор, активируемый протеазами, смещенный агонизм, воспаление, регенерация тканей.
Аннотация
Ключевые сериновые протеазы гемостаза — тромбин и протеин С в активированной форме (АПС) представляют собой сигнальные молекулы, контролирующие свертывание крови и процессы воспаления, регенерации тканей, нейродегенерации и ряд других. Эти ферменты, взаимодействуя с рецепторами, активируемыми протеазами (ПАР), расщепляют экзодомен рецептора и освобождают новую аминокислотную последовательность — «привязанный лиганд», который активирует рецептор и индуцирует множество сигнальных путей и ответов клеток. АПС и тромбин являются преимущественно агонистами ПАР1, одного из четырех классов ПАР. Однако эти протеазы обладают разнонаправленным действием. АПС известен как антикоагулянт с антивоспалительной и цитопротекторной активностью, а тромбин, напротив — протеаза с прокоагулянтным и провоспалительным действием. Отличительной особенностью эффектов АПС является их сложная регуляция, включающая как ограниченный протеолиз ПАР1, колокализованного в кавеолах мембраны с эндотелиальным рецептором протеина С (ЭРПС), так и специфику приложения его протеолитической активности в участке экзодомена рецептора, отличающимся от расщепляемого тромбином. При этом образуется новый неканонический привязанный лиганд — пептид-агонист ПАР1 (аП-ПАР1), функции которого при воспалении, регенерации тканей и нейротоксичности еще мало изучены. В настоящем обзоре представлена концепция «смещенного агонизма» (biased agonism) в действии АПС и аП-ПАР1 на ПАР1 клеток, участвующих в воспалении и сопряженных с ним процессах. Приведены новые доказательства участия «смещенного агонизма» в активации ПАР1 как АПС, так и аП-ПАР1, а также индукции противовоспалительных и цитопротекторных ответов клеток при экспериментальном воспалении, заживлении ран и эксай-тотоксичности. По-видимому, синтетические пептиды-агонисты ПАР1 могут конкурировать с АПС при контролировании ряда воспалительных и нейродегенеративных заболеваний.