БИОХИМИЯ, 2016, том 81, вып. 10, с. 1359–1370
УДК 577.29
Устойчивое раннее нарушение функций митохондрий способствует развитию индуцированного мышьяком опухоли простаты
1 University of Alabama at Birmingham, Department of Genetics, 35294 Birmingham, Alabama, USA
2 Roswell Park Cancer Institute, Department of Cancer Genetics, 14263 Buffalo, New York, USA
3 State University of New York, Department of Pediatrics, 12246 Buffalo, New York, USA
4 University of Alabama at Birmingham, Center for Aging and UAB Comprehensive Cancer Center, Center for Free Radical Biology, Departments of Genetics, Pathology, Environmental Health, 35294 Birmingham, Alabama, USA; E-mail: kksingh@uab.edu
5 Birmingham Veterans Affairs Medical Center, 35294 Birmingham, Alabama, USA
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мышьяк, митохондрии, дыхательная цепь митохондрий, нестабильность генома, опухолевая трансформация, рак простаты.
Аннотация
Известно, что мышьяк является канцерогеном, от которого страдают миллионы людей по всему миру. Однако до сих пор не выяснены механизмы, лежащие в основе индуцируемого им канцерогенеза. Эпидемиологические исследования показали, что действие мышьяка увеличивает заболеваемость раком простаты и обусловленной им смертности. В данной работе в качестве модели использована культура эпителиальных клеток простаты. Обработка мышьяком неопухолевых эпителиальных клеток простаты в течение нескольких часов приводила к изменению морфологии митохондрий и их мембранного потенциала. Хроническое воздействие мышьяка на эти клетки вызывало появление мутаций в генах митохондрий и изменение их функций. Неопухолевые клетки эпителия простаты человека, культивируемые в течение семи месяцев при постоянном присутствии 5 мкM арсенита, приобретали опухолеобразующие свойства in vitro и индуцировали опухоли у мышей SCID, что указывало на опухолевую трансформацию этих клеток. Экспрессия субъединиц комплекса I дыхательной цепи митохондрий на уровне как мРНК, так и белка, в трансформированных мышьяком клетках снижалась. Изменения в комплексе I, основном месте образования активных форм кислорода (АФК), а также повышенная экспрессия АФК-продуцирующих NOX4 в трансформированных мышьяком клетках, предполагают роль окислительного стресса в онкогенной трансформации клеток эпителия простаты. Анализ трансформированных мышьяком клеток простаты, проведенный с помощью сравнительной геномной гибридизации, выявил нестабильность генома на всем его протяжении. Показано, что индукция окислительного стресса и пониженная экспрессия p53 в результате нарушения функционирования митохондрий в трансформированных мышьяком клетках вызывают нестабильность митохондриального и ядерного геномов. Изменения функций митохондрий сохраняются при пролонгированном действии мышьяка на клетки и, по всей видимости, являются ранним и ключевым этапом в злокачественной трансформации клеток эпителия простаты.