БИОХИМИЯ, 2016, том 81, вып. 7, с. 915–925
УДК 577.152.27
Новые представления о роли фосфоинозитид 3-киназо(PI3K)-зависимых сигнальных путей в функционировании сосудов: приведут ли они к прецизионной терапии, направленной против ангиогенеза и кровоснабжения опухоли?
1 Берлинский медицинский университет Шарите, Центр экспериментальных и клинических исследований, отделение нефрологии и интенсивной терапии, 13125 Берлин, Германия; электронная почта: maik.gollasch@charite.de
2 Институт экспериментальной и клинической фармакологии и токсикологии, больницы и клиники университета Эберхарда Карлса и межфакультетский центр фармакогеномики и изучения лекарств, кафедра фармакологии и экспериментальной терапии, 72074 Тюбинген, Германия; электронная почта: bernd.nuernberg@uni-tuebingen.de
3 Китайский университет Гонконга, факультет биомедицинских наук, корпус интегративных биомедицинских наук им. Ло Квее-Сеона, Гонконг, Китай
4 Университет им. Генриха Гейне, Институт биохимии и молекулярной биологии II, 40225 Дюссельдорф, Германия
5 Университет Торино, Центр молекулярной биотехнологии, кафедра молекулярной биотехнологии и медицинских наук, 10126 Турин, Италия
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: p110α, фенилэфрин, α1-адренергический рецептор, PI3K/Akt.
Аннотация
Внутриклеточный PI3K-AKT-mTOR-опосредованный путь передачи сигнала задействован в регуляции многочисленных процессов, имеющих большое значение для функционирования клетки, включая пролиферацию, дифференцировку и метаболизм. Изоформа PI3Kα в последнее время привлекла повышенное внимание исследователей в качестве новой молекулярной мишени для генной терапии в связи с ее важной ролью в ангиогенезе, кровоснабжении и прогрессировании опухоли. Однако значение PI3Kα и других изоформ I класса, таких как PI3Kβ, PI3Kγ и PI3Kδ, в регуляции тонуса сосудов и местного кровотока до сих пор остается малоизученным. В настоящей работе для определения возможного вклада различных изоформ PI3K в процесс сокращения артерий мы использовали новые изоформ-специфичные ингибиторы PI3K, а также мышей, дефицитных по изоформам PI3Kγ и PI3Kδ (Pik3cg–/–/Pik3cd–/–). Для оценки изометрических сокращений изолированных колец мезентериальных артерий мышей был применен метод проволочной миографии. Сокращения артерий, индуцированные фенилэфрином, блокировались ингибиторами PI3K широкого спектра действия: вортманнином (100 нM) и LY294002 (10 мкМ). Сокращения сосудов также ингибировались с помощью A66 (10 мкМ) и PI-103 (1 мкМ), являющихся ингибиторами изоформы PI3Kα. При этом ингибитор изоформы PI3Kα TGX 221 (100 нМ) не оказывал влияния на вазоконстрикцию. У мышей Pik3c–/–/Pik3cd–/– наблюдалось нормальное сокращение сосудов. На основании полученных результатов нами был сделан вывод о том, что изоформа PI3Kα является важным нижележащим компонентом вазоконстрикторного сигнального пути, опосредуемого сопряженными с G-белком рецепторами, который вносит существенный вклад в сокращение артерий с участием α1-адренергических рецепторов. Полученные нами результаты свидетельствуют о регуляторной роли изоформы PI3Kα в функционировании сердечно-сосудистой системы, что расширяет спектр геннотерапевтических подходов, направленных на PI3Kα в опухолевых клетках, ангиогенез и местный кровоток в опухоли.