БИОХИМИЯ, 2015, том 80, вып. 5, с. 723–734
УДК 577.3
Низкие концентрации разобщителей окислительного фосфорилирования предотвращают воспалительную активацию эндотелиальных клеток, вызванную фактором некроза опухолей
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: воспаление, эндотелий, молекулы адгезии, митохондрии, разобщение окислительного фосфорилирования, проникающие катионы семейства SkQ.
Аннотация
Митохондрии в эндотелиальных клетках выполняют важные регуляторные функции как при нормальных физиологических процессах, так и при патологических состояниях, связанных с воспалением. Мы исследовали влияние низких концентраций разобщителей окислительного фосфорилирования на воспалительную активацию эндотелиальных клеток, использовав как классические разобщители 2,4-динитрофенол (ДНФ) и 4,5,6,7-тетрахлоро-2-трифторметилбензимидазол (ТТФБ), так и митохондриально-направленный катионный разобщитель додецилтифенилфосфоний (С12ТРР). Было показано, что разобщители подавляли экспрессию E-селектина и молекул адгезии ICAM1 и VCAM1, а также адгезию нейтрофилов на поверхности эндотелия, стимулированную фактором некроза опухолей (TNF). Механизм противовоспалительного действия разобщителей был, по крайней мере, отчасти, связан с подавлением активации транскрипционного фактора NFκB за счет снижения фосфорилирования его ингибирующей субъединицы IκBα. Диапазон концентраций С12ТРР, при которых наблюдалось подавление экспрессии ICAM1, был на 3 порядка шире, чем у классических разобщителей. Предположительно при снижении мембранного потенциала уменьшается накопление проникающих катионов в митохондриях, что снижает их разобщающую активность и предотвращает дальнейшее падение потенциала. Восстановление мембранного потенциала после удаления разобщителей не отменяло их противовоспалительное действие. Таким образом, «мягкое» разобщение может быть стимулом для активации механизмов, обеспечивающих резистентность эндотелиальных клеток к действию TNF. Мы не обнаружили заметного влияния разобщителей на биогенез митохондрий и активацию аутофагии, однако было отмечено уменьшение фракции фрагментированных митохондрий, что указывало на вероятное изменение их сигнальных свойств. Ранее мы показали, что как классические, так и митохондриально-направленные антиоксиданты подавляют NFκB-зависимую активацию эндотелия под действием TNF. Полученные данные позволяют предположить, что противовоспалительное действие «мягкого» разобщения связано с его антиоксидантным действием.