БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 6, с. 763–773

УДК 577.24

Использование регуляторов энергетики клетки для замедления старения тканей и органов*

Обзор

© 2020 С.С. Соколов, Ф.Ф. Северин **

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, 119991 Москва, Россия; электронная почта: severin@belozersky.msu.ru

Поступила в редакцию 11.04.2020
После доработки 30.04.2020
Принята к публикации 01.05.2020

DOI: 10.31857/S0320972520060020

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: старение, ограничение питания, разобщители, геропротекторы, физическая нагрузка, mTOR, AMPK.

Аннотация

К настоящему времени опубликовано огромное количество геронтологических исследований. Тем не менее на сегодняшний день наиболее эффективными и достоверными способами продления здорового периода жизни является известное с древних времен ограничение по питанию. Физические нагрузки также являются хорошо известным геропротектором, особенно эффективно действующие на замедление старения скелетных мышц. В данном обзоре мы рассматриваем молекулярные механизмы действия физических нагрузок на мышечную ткань, а также обсуждаем возможность распространения этих способов для замедления старения всего организма. Непосредственно во время упражнения падает уровень ATP и, как и при голодании, активируется AMP-зависимая протеинкиназа, АМРК. Эта киназа стимулирует антиоксидантный потенциал клетки и дыхательную емкость митохондрий. Этому же способствует гормезисный ответ на окислительный стресс, возникающий во время нагрузок. Кроме того, во время упражнения происходит генерация активаторов mTOR. По окончании нагрузки уровень ATP повышается, что позволяет активацию mTOR. Таким образом, хронические упражнения попеременно усиливают как антиоксидантную защиту и биогенез митохондрий мышечной ткани (через АМРК и гормезисный ответ), так и стимулируют ее пролиферацию (через mTOR), что, в свою очередь, препятствует старческой атрофии мышц. Следуя нашей логике, попеременный прием фармакологических стимуляторов (i) АМРК в комбинации с индукторами небольшого окислительного стресса и (ii) mTOR мог бы частично заменить упражнения. В отличие от упражнений, искусственная активация AMPK происходит без падения уровня АТР. Возможно, применение разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования в фазе стимуляции АМРК может предотвратить негативные последствия, связанные с гипер-энергизацией клеток. Считается, что снижение как антиоксидантного, так и пролиферативного потенциала клеток является причинами старения многих тканей, не только мышечной. С нашей точки зрения, приведенная выше логика может быть применима к большинству тканей человеческого организма.

Сноски

* Первоначально английский вариант рукописи опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM20-093, 22.05.2020.

** Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 19-14-50642).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с использованием людей и животных в качестве объектов изучения.

Список литературы

1. Qian, M., and Liu, B. (2018) Pharmaceutical intervention of aging, Adv. Exp. Med. Biol., 1086, 235-254, doi: 10.1007/978-981-13-1117-8_15.

2. Mercken, E. M., Carboneau, B. A., Krzysik-Walker, S. M., and de Cabo, R. (2012) Of mice and men: the benefits of caloric restriction, exercise, and mimetics, Ageing Res. Rev., 11, 390-398, doi: 10.1016/j.arr.2011.11.005.

3. Palliyaguru, D. L., Moats, J. M., Di Germanio, C., Bernier, M., and de Cabo, R. (2019) Frailty index as a biomarker of lifespan and healthspan: focus on pharmacological interventions, Mech. Ageing Dev., 180, 42-38, doi: 10.1016/j.mad.2019.03.005.

4. Martel, J., Ojcius, D. M., Ko, Y.-F., Chang, C.-J., and Young, J. D. (2019) Antiaging effects of bioactive molecules isolated from plants and fungi, Med. Res. Rev., 39, 1515-1552, doi: 10.1002/med.21559.

5. Fontana, L., Partridge, L., and Longo, V. D. (2010) Extending healthy life span – from yeast to humans, Science, 328, 321-326, doi: 10.1126/science.1172539.

6. Mulvey, L., Sinclair, A., and Selman, C. (2014) Lifespan modulation in mice and the confounding effects of genetic background, J. Genet. Genomics, 41, 497-503, doi: 10.1016/j.jgg.2014.06.002.

7. Holloszy, J. O. (1998) Longevity of exercising male rats: effect of an antioxidant supplemented diet, Mech. Ageing Dev., 100, 211-219, doi: 10.1016/s0047-6374(97)00140-1.

8. Prado, C. M., Purcell, S. A., Alish, C., Pereira, S. L., Deutz, N. E., Heyland, D. K., Goodpaster, B. H., Tappenden, K. A., and Heymsfield, S. B. (2018) Implications of low muscle mass across the continuum of care: a narrative review, Annal. Med., 50, 675-693, doi: 10.1080/07853890.2018.1511918.

9. Distefano, G., and Goodpaster, B. H. (2018) Effects of exercise and aging on skeletal muscle, Cold Spring Harb. Perspect. Med., 8, doi: 10.1101/cshperspect.a029785.

10. Hernández-Álvarez, D., Mena-Montes, B., Toledo-Pérez, R., Pedraza-Vázquez, G., López-Cervantes, S. P., Morales-Salazar, A., Hernández-Cruz, E., Lazzarini-Lechuga, R., Vázquez-Cárdenas, R. R., Vilchis-DeLaRosa, S., Posadas-Rodríguez, P., Santín-Márquez, R., Rosas-Carrasco, O., Ibańez-Contreras, A., Alarcón-Aguilar, A., López-Díazguerrero, N. E., Luna-López, A., and Königsberg, M. (2019) Long-term moderate exercise combined with metformin treatment induces an hormetic response that prevents strength and muscle mass loss in old female wistar rats, Oxid. Med. Cell. Longev., 2019, 3428543, doi: 10.1155/2019/3428543.

11. Li, F.-H., Sun, L., Zhu, M., Li, T., Gao, H.-E., Wu, D.-S., Zhu, L., Duan, R., and Liu, T. C. (2018) Beneficial alterations in body composition, physical performance, oxidative stress, inflammatory markers, and adipocytokines induced by long-term high-intensity interval training in an aged rat model, Exp. Gerontol., 113, 150-162, doi: 10.1016/j.exger.2018.10.006.

12. Klimova, B., Novotny, M., and Kuca, K. (2018) Anti-aging drugs – prospect of longer life? Curr. Med. Chem., 25, 1946-1953, doi: 10.2174/0929867325666171129215251.

13. Carmona, J. J., and Michan, S. (2016) Biology of healthy aging and longevity, Rev. Invest. Clin., 68, 7-16.

14. Martinez-Lopez, N., Tarabra, E., Toledo, M., Garcia-Macia, M., Sahu, S., Coletto, L., Batista-Gonzalez, A., Barzilai, N., Pessin, J. E., Schwartz, G. J., Kersten, S., and Singh, R. (2017) System-wide benefits of intermeal fasting by autophagy, Cell Metab., 26, 856-871, doi: 10.1016/j.cmet.2017.09.020.

15. Jamshed, H., Beyl, R. A., Della Manna, D. L., Yang, E. S., Ravussin, E., and Peterson, C. M. (2019) Early time-restricted feeding improves 24-hour glucose levels and affects markers of the circadian clock, aging, and autophagy in humans, Nutrients, 11, doi: 10.3390/nu11061234.

16. Hawley, J. A., and Holloszy, J. O. (2009) Exercise: it’s the real thing! Nutr. Rev., 67, 172-178, doi: 10.1111/j.1753-4887.2009.00185.x.

17. Knorre, D. A., and Severin, F. F. (2016) Uncouplers of oxidation and phosphorylation as antiaging compounds, Biochemistry (Moscow), 81, 1438-1444, doi: 10.1134/S0006297916120051.

18. Espinosa, A., Henríquez-Olguín, C., and Jaimovich, E. (2016) Reactive oxygen species and calcium signals in skeletal muscle: a crosstalk involved in both normal signaling and disease, Cell Calcium, 60, 172-179, doi: 10.1016/j.ceca.2016.02.010.

19. Ferreira, L. F., and Laitano, O. (2016) Regulation of NADPH oxidases in skeletal muscle, Free Radic. Biol. Med., 98, 18-28, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.05.011.

20. Ji, L. L., Kang, C., and Zhang, Y. (2016) Exercise-induced hormesis and skeletal muscle health, Free Radic. Biol. Med., 98, 113-22, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.02.025.

21. Musci, R. V., Hamilton, K. L., and Linden, M. A. (2019) Exercise-induced mitohormesis for the maintenance of skeletal muscle and healthspan extension, Sports (Basel), 7, doi: 10.3390/sports7070170.

22. Webb, R., Hughes, M. G., Thomas, A. W., and Morris, K. (2017) The ability of exercise-associated oxidative stress to trigger redox-sensitive signalling responses, Antioxidants (Basel), 6, doi: 10.3390/antiox6030063.

23. Merry, T. L., and Ristow, M. (2016) Mitohormesis in exercise training, Free Radic. Biol. Med., 98, 123-130, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.11.032.

24. Ferrer, A., Caelles, C., Massot, N., and Hegardt, F. G. (1985) Activation of rat liver cytosolic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase kinase by adenosine 5′-monophosphate, Biochem. Biophys. Res. Commun., 132, 497-504, doi: 10.1016/0006-291x(85)91161-1.

25. Carling, D., Clarke, P. R., Zammit, V. A., and Hardie, D. G. (1989) Purification and characterization of the AMP-activated protein kinase. Copurification of acetyl-CoA carboxylase kinase and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase kinase activities, Eur. J. Biochem., 186, 129-136, doi: 10.1111/j.1432-1033.1989.tb15186.x.

26. Hardie, D. G., and Carling, D. (1997) The AMP-activated protein kinase – fuel gauge of the mammalian cell? Eur. J. Biochem., 246, 259-273, doi: 10.1111/j.1432-1033.1997.00259.x.

27. Hardie, D. G. (2011) Energy sensing by the AMP-activated protein kinase and its effects on muscle metabolism, Proc. Nutr. Soc., 70, 92-99, doi: 10.1017/S0029665110003915.

28. Guerrieri, D., Moon, H. Y., and van Praag, H. (2017) Exercise in a pill: the latest on exercise-mimetics, Brain Plast., 2, 153-169, doi: 10.3233/BPL-160043.

29. Vilchinskaya, N. A., Krivoi, I. I., and Shenkman, B. S. (2018) AMP-activated protein kinase as a key trigger for the disuse-induced skeletal muscle remodeling, Int. J. Mol. Sci., 19, doi: 10.3390/ijms19113558.

30. Bodur, C., Karakas, B., Timucin, A. C., Tezil, T., and Basaga, H. (2016) AMP-activated protein kinase couples 3-bromopyruvate-induced energy depletion to apoptosis via activation of FoxO3a and upregulation of proapoptotic Bcl-2 proteins, Mol. Carcinogen., 55, 1584-1597, doi: 10.1002/mc.22411.

31. Shin, S., Buel, G. R., Wolgamott, L., Plas, D. R., Asara, J. M., Blenis, J., and Yoon, S.O. (2015) ERK2 mediates metabolic stress response to regulate cell fate, Mol. Cell, 59, 382-398, doi: 10.1016/j.molcel.2015.06.020.

32. Green, D. R., Galluzzi, L., and Kroemer, G. (2014) Cell biology. Metabolic control of cell death, Science, 345, 1250256, doi: 10.1126/science.1250256.

33. Su, K.-H., Dai, S., Tang, Z., Xu, M., and Dai, C. (2019) Heat shock factor 1 is a direct antagonist of AMP-activated protein kinase, Mol. Cell, 76, 546-561, doi: 10.1016/j.molcel.2019.08.021.

34. Sharples, A. P., Hughes, D. C., Deane, C. S., Saini, A., Selman, C., and Stewart, C. E. (2015) Longevity and skeletal muscle mass: the role of IGF signalling, the sirtuins, dietary restriction and protein intake, Aging Cell, 14, 511-523, doi: 10.1111/acel.12342.

35. Thomson, D. M. (2018) The role of AMPK in the regulation of skeletal muscle size, hypertrophy, and regeneration, Int. J. Mol. Sci., 19, doi: 10.3390/ijms19103125.

36. Ost, M., Coleman, V., Kasch, J., and Klaus, S. (2016) Regulation of myokine expression: role of exercise and cellular stress, Free Radic. Biol. Med., 98, 78-89, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.02.018.

37. Eckel, J. (2019) Myokines in metabolic homeostasis and diabetes, Diabetologia, 62, 1523-1538, doi: 10.1007/s00125-019-4927-9.

38. Graf, C., and Ferrari, N. (2019) Metabolic health – the role of adipo-myokines, Int. J. Mol. Sci., 20, doi: 10.3390/ijms20246159.

39. Zhang, M., Pan, K., Liu, Q., Zhou, X., Jiang, T., and Li, Y. (2016) Growth differentiation factor 15 may protect the myocardium from no-reflow by inhibiting the inflammatory-like response that predominantly involves neutrophil infiltration, Mol. Med. Rep., 13, 623-362, doi: 10.3892/mmr.2015.4573.

40. Zhang, Y., Moszczynski, L. A., Liu, Q., Jiang, J., Zhao, D., Quan, D., Mele, T., McAlister, V., Jevnikar, A., Baek, S. J., Liu, K., and Zheng, X. (2017) Over-expression of growth differentiation factor 15 (GDF15) preventing cold ischemia reperfusion (I/R) injury in heart transplantation through Foxo3a signaling, Oncotarget, 8, 36531-3644, doi: 10.18632/oncotarget.16607.

41. Lerner, L., Tao, J., Liu, Q., Nicoletti, R., Feng, B., Krieger, B., Mazsa, E., Siddiquee, Z., Wang, R., Huang, L., Shen, L., Lin, J., Vigano, A., Chiu, M. I., Weng, Z., Winston, W., Weiler, S., and Gyuris, J. (2016) MAP3K11/ GDF15 axis is a critical driver of cancer cachexia, J. Cachexia Sarcopenia Muscle, 7, 467-482, doi: 10.1002/jcsm.12077.

42. Jones, J. E., Cadena, S. M., Gong, C., Wang, X., Chen, Z., Wang, S. X., Vickers, C., Chen, H., Lach-Trifilieff, E., Hadcock, J. R., and Glass, D. J. (2018) Supraphysiologic administration of GDF11 induces Cachexia in part by upregulating GDF15, Cell Rep., 22, 1522-1530, doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.044.

43. Bartke, A., and Darcy, J. (2017) GH and ageing: pitfalls and new insights, Best Pract. Res. Clin.Endocrinol. Metab., 31, 113-125, doi: 10.1016/j.beem.2017.02.005.

44. Rudman, D., Feller, A. G., Nagraj, H. S., Gergans, G. A., Lalitha, P. Y., Goldberg, A. F., Schlenker, R. A., Cohn, L., Rudman, I. W., and Mattson, D. E. (1990) Effects of human growth hormone in men over 60 years old, N. Engl. J. Med., 323, 1-6, doi: 10.1056/NEJM199007053230101.

45. Sattler, F. R. (2013) Growth hormone in the aging male, Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 27, 541-555, doi: 10.1016/j.beem.2013.05.003.

46. Kim, J., and Guan, K.-L. (2019) mTOR as a central hub of nutrient signalling and cell growth, Nat. Cell Biol., 21, 63-71, doi: 10.1038/s41556-018-0205-1.

47. Weihrauch, M., and Handschin, C. (2018) Pharmacological targeting of exercise adaptations in skeletal muscle: benefits and pitfalls, Biochem. Pharmacol., 147, 211-220, doi: 10.1016/j.bcp.2017.10.006.

48. Kaczka, P., Michalczyk, M. M., Jastrząb, R., Gawelczyk, M., and Kubicka, K. (2019) Mechanism of action and the effect of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) supplementation on different types of physical performance – a systematic review, J. Hum. Kinet., 68, 211-222, doi: 10.2478/hukin-2019-0070.

49. Cruz-Jentoft, A. J. (2018) Beta-hydroxy-beta-methyl butyrate (HMB): from experimental data to clinical evidence in sarcopenia, Curr. Protein Pept. Sci., 19, 668-672, doi: 10.2174/1389203718666170529105026.

50. Vyssokikh, M. Y., Holtze, S., Averina, O. A., Lyamzaev, K. G., Panteleeva, A. A., Marey, M. V., Zinovkin, R. A., Severin, F. F., Skulachev, M. V., Fasel, N., Hildebrandt, T. B., and Skulachev, V. P. (2020) Mild depolarization of the inner mitochondrial membrane is a crucial component of an anti-aging program, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 6491-6501, doi: 10.1073/pnas.1916414117.

51. Sokolov, S. S., Markova, O. V., Nikolaeva, K. D., Fedorov, I. A., and Severin, F. F. (2017) Triosephosphates as intermediates of the Crabtree effect, Biochemistry (Moscow), 82, 458-464, doi: 10.1134/S0006297917040071.

52. Chen, C., Zhou, M., Ge, Y., and Wang, X. (2020) SIRT1 and aging related signaling pathways, Mech. Ageing Dev., 187, 111215, doi: 10.1016/j.mad.2020.111215.

53. Santos, L., Escande, C., and Denicola, A. (2016) Potential modulation of sirtuins by oxidative stress, Oxid. Med. Cell. Longev., 2016, 9831825, doi: 10.1155/2016/9831825.

54. Yamaza, H., Komatsu, T., Wakita, S., Kijogi, C., Park, S., Hayashi, H., Chiba, T., Mori, R., Furuyama, T., Mori, N., and Shimokawa, I. (2010) FoxO1 is involved in the antineoplastic effect of calorie restriction, Aging Cell, 9, 372-382, doi: 10.1111/j.1474-9726.2010.00563.x.

55. Badreh, F., Joukar, S., Badavi, M., Rashno, M., and Dehesh, T. (2019) The effects of age and fasting models on blood pressure, insulin/glucose profile, and expression of longevity proteins in male rats, Rejuvenation Res., doi: 10.1089/rej.2019.2205.

56. Rodríguez-Prados, J.-C., Través, P. G., Cuenca, J., Rico, D., Aragonés, J., Martín-Sanz, P., Cascante, M., and Boscá, L. (2010) Substrate fate in activated macrophages: a comparison between innate, classic, and alternative activation, J. Immunol., 185, 605-614, doi: 10.4049/jimmunol.0901698.

57. Mann, G. E., Yudilevich, D. L., and Sobrevia, L. (2003) Regulation of amino acid and glucose transporters in endothelial and smooth muscle cells, Physiol. Rev., 83, 183-252, doi: 10.1152/physrev.00022.2002.

58. Karavaeva, I. E., Golyshev, S. A., Smirnova, E. A., Sokolov, S. S., Severin, F. F., and Knorre, D. A. (2017) Mitochondrial depolarization in yeast zygotes inhibits clonal expansion of selfish mtDNA, J. Cell Sci., 130, 1274-1284, doi: 10.1242/jcs.197269.

59. Caldeira da Silva, C. C., Cerqueira, F. M., Barbosa, L. F., Medeiros, M. H. G., and Kowaltowski, A. J. (2008) Mild mitochondrial uncoupling in mice affects energy metabolism, redox balance and longevity, Aging Cell, 7, 552-560, doi: 10.1111/j.1474-9726.2008.00407.x.

60. Pelletier, A., and Coderre, L. (2007) Ketone bodies alter dinitrophenol-induced glucose uptake through AMPK inhibition and oxidative stress generation in adult cardiomyocytes, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 292, E1325-E1332, doi: 10.1152/ajpendo.00186.2006.

61. Zakharova, V. V., Pletjushkina, O. Y., Galkin, I. I., Zinovkin, R. A., Chernyak, B. V., Krysko, D. V., Bachert, C., Krysko, O., Skulachev, V. P., and Popova, E. N. (2017) Low concentration of uncouplers of oxidative phosphorylation decreases the TNF-induced endothelial permeability and lethality in mice, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 1863, 968-977, doi: 10.1016/j.bbadis.2017.01.024.

62. Lee, Y., Heo, G., Lee, K. M., Kim, A. H., Chung, K. W., Im, E., Chung, H. Y., and Lee, J. (2017) Neuroprotective effects of 2,4-dinitrophenol in an acute model of Parkinson’s disease, Brain Res., 1663, 184-193, doi: 10.1016/j.brainres.2017.03.018.

63. Kishimoto, Y., Johnson, J., Fang, W., Halpern, J., Marosi, K., Liu, D., Geisler, J. G., and Mattson, M. P. (2020) A mitochondrial uncoupler prodrug protects dopaminergic neurons and improves functional outcome in a mouse model of Parkinson’s disease, Neurobiol. Aging, 85, 123-130, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.09.011.

64. Coll, A. P., Chen, M., Taskar, P., Rimmington, D., Patel, S., et al. (2020) GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance, Nature, 578, 444-448, doi: 10.1038/s41586-019-1911-y.

65. Klaus, S., and Ost, M. (2020) Mitochondrial uncoupling and longevity – a role for mitokines? Exp. Gerontol., 130, 110796, doi: 10.1016/j.exger.2019.110796.

66. Spiering, M. J. (2019) The mystery of metformin, J. Biol. Chem., 294, 6689-6691, doi: 10.1074/jbc.CL119.008628.

67. Cadenas, E., Boveris, A., Ragan, C. I., and Stoppani, A. O., (1977) Production of superoxide radicals and hydrogen peroxide by NADH-ubiquinone reductase and ubiquinol-cytochrome c reductase from beef-heart mitochondria, Arch. Biochem. Biophys., 180, 248-257, doi: 10.1016/0003-9861(77)90035-2.

68. Mirphy, M. P. (2009) How mitochondria produce reactive oxygen species, Biochem. J., 417, 1-13, doi: 10.1042/BJ20081386.

69. Lenaz, G., Tioli, G., Falasca, A. I., and Genova, M. L. (2016) Complex I function in mitochondrial supercomplexes, Biochim. Biophys. Acta, 1857, 991-1000, doi: 10.1016/j.bbabio.2016.01.013.

70. Hunt, P. R., Son, T. G., Wilson, M. A., Yu, Q.-S.,Wood, W. H., Zhang, Y., Becker, K. G., Greig, N. H., Mattson, M. P., Camandola, S., and Wolkow, C. A. (2011) Extension of lifespan in C. elegans by naphthoquinones that act through stress hormesis mechanisms, PLoS One, 6, e21922, doi: 10.1371/journal.pone.0021922.

71. Sakurai, H., and Ota, A. (2011) Regulation of chaperone gene expression by heat shock transcription factor in Saccharomyces cerevisiae: importance in normal cell growth, stress resistance, and longevity, FEBS Lett., 585, 2744-2748, doi: 10.1016/j.febslet.2011.07.041.

72. Badave, K. D., Khan, A. A., and Rane, S. Y. (2016) Anticancer vitamin K3 analogs: a review, Anticancer Agents Med. Chem., 16, 1017-1030, doi: 10.2174/1871520616666160310143316.

73. Sies, H., and Jones, D. P. (2020) Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., doi: 10.1038/s41580-020-0230-3.

74. Wiel, C., Le Gal, K., Ibrahim, M. X., Jahangir, C. A., Kashif, M., Yao, H., Ziegler, D. V., Xu, X., Ghosh, T., Mondal, T., Kanduri, C., Lindahl, P., Sayin, V. I., and Bergo, M. O. (2019) BACH1 stabilization by antioxidants stimulates lung cancer metastasis, Cell, 178, 330-345, doi: 10.1016/j.cell.2019.06.005.

75. Skulachev, M. V., and Skulachev, V. P. (2017) Programmed aging of mammals: proof of concept and prospects of biochemical approaches for anti-aging therapy, Biochemistry (Moscow), 82, 1403-1422, doi: 10.1134/S000629791712001X.

76. Isaev, N. K., Stelmashook, E. V., Genrikhs, E. E., Korshunova, G. A., Sumbatyan, N. V., Kapkaeva, M. R., and Skulachev, V. P. (2016) Neuroprotective propertiesof mitochondria-targeted antioxidants of the SkQ-type, Rev. Neurosci., 27, 849-855, doi: 10.1515/revneuro-2016-0036.

77. Baksheeva, V. E., Gancharova, O. S., Tiulina, V. V., Iomdina, E. N., Zamyatnin, A. A. Jr., Philippov, P. P., Zernii, E. Y., and Senin, I. I. (2018) Iatrogenic damage of eye tissues: current problems and possible solutions, Biochemistry (Moscow), 83, 1563-1574, doi: 10.1134/S0006297918120143.

78. Sies, H., Berndt, C., and Jones, D. P. (2017) Oxidative stress, Annu. Rev. Biochem., 86, 715-748, doi: 10.1146/annurev-biochem-061516-045037.

79. Marinho, H. S., Real, C., Cyrne, L., Soares, H., and Antunes, F. (2014) Hydrogen peroxide sensing, signaling and regulation of transcription factors, Redox Biol., 2, 535-562, doi: 10.1016/j.redox.2014.02.006.

80. Borisova-Mubarakshina, M. M., Vetoshkina, D. V., and Ivanov, B. N. (2019) Antioxidant and signaling functions of the plastoquinone pool in higher plants, Physiol. Plant., 166, 181-198, doi: 10.1111/ppl.12936.

81. Borisova-Mubarakshina, M. M., Naydov, I. A., andIvanov, B. N. (2018) Oxidation of the plastoquinone pool in chloroplast thylakoid membranes by superoxide anion radicals, FEBS Lett., 592, 3221-3228, doi: 10.1002/1873-3468.13237.

82. Северин Ф. Ф., Скулачев В. П. (2009) Запрограммированная клеточная смерть как мишень борьбы со старением организма, Успехи геронтологии, 22, 37-48.

83. NCD Countdown 2030 collaborators (2018) NCD Countdown 2030: worldwide trends in non-communicable disease mortality and progress towards Sustainable Development Goal target 3.4, Lancet, 392, 1072-1088, doi: 10.1016/S0140-6736(18)31992-5.

84. Gong, J. B., Yu, X. W., Yi, X. R., Wang, C. H., and Tuo, X. P. (2018) Epidemiology of chronic noncommunicable diseases and evaluation of life quality in elderly, Aging Med., 1, 64-66, doi: 10.1002/agm2.12009.