БИОХИМИЯ, 2011, том 76, вып. 11, с. 1542–1555
УДК 577.24
Противоопухолевое действие нестероидного лиганда глюкокортикоидного рецептора, CpdA, на лейкозные клетки линий CEM и K562
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: глюкокортикоидный рецептор, лейкозы, селективные агонисты GR.
Аннотация
Глюкокортикоиды (GC) широко используются в химиотерапии гемобластозов, в частности в терапии лейкозов. Их действие реализуется посредством активации глюкокортикоидного рецептора (GR), который запускает трансактивацию респонсивных генов и трансрепрессию ряда транскрипционных факторов. Наряду с терапевтическим действием GC могут вызывать ряд тяжелых побочных эффектов. Как оказалось, на развитие многих метаболических побочных эффектов преимущественно влияет трансактивация. В связи с этим актуален поиск аналогов GC, которые способны запускать в основном GR-опосредованную трансрепрессию, обеспечивающую лечебное действие. Оценено влияние нового перспективного селективного агониста GR, 2-(4-ацетоксифенил)-2-хлор-N-метилэтиламмония хлорида (CpdA), на лейкозные клетки линий СЕМ и К562, стабильно экспрессирующие функционально активный GR. Обе клеточные линии были чувствительны к CpdA; данное соединение хорошо воспроизводило действие GC флуоцинолона ацетонида (FA) на рост и жизнеспособность клеток. В отличие от FA CpdA не вызывал запуска трансактивационного механизма, о чем свидетельствовало отсутствие увеличения экспрессии FKBP51, GR-зависимого гена. В то же время CpdA эффективно подавлял активность транскрипционных факторов NF-κB и AP-1. С использованием ряда режимов обработки клеток СEM комбинациями CpdA с бортезомибом, новым противоопухолевым препаратом класса ингибиторов протеасом, индуцирующим каспазозависимый апоптоз клеток обеих линий, изучалось потенцирующее действие CpdA на эффект химиопрепарата В целом CpdA характеризуется как соединение, перспективное для дальнейшего исследования возможности его применения при терапии лейкозов.