БИОХИМИЯ, 2011, том 76, вып. 9, с. 1238–1247
УДК 577.056
Влияние протеасомного ингибитора бортезомиба на экспрессию генов множественной лекарственной устойчивости и активность киназы Akt
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: семейство белков АВС, множественная лекарственная устойчивость опухолей, бортезомиб, Аkt-киназа.
Аннотация
Исследованы механизмы регуляции транспортных белков семейства АВС противоопухолевым препаратом нового поколения протеасомным ингибитором бортезомибом (Velcade). АВС-Транспортеры определяют множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) опухолевых клеток. Подтверждены ранее полученные нами данные, показывающие, что бортезомиб влияет на экспрессию генов, участвующих в формировании МЛУ (гены АВСВ1 или MDR1 и АВСС1 или MRP1), снижая количество их мРНК. Обнаружено, что этот эффект зависит от активности киназы Аkt: ингибитор активности Akt Ly 294002 повышал количество мРНК гена MRP1 в клетках KB 8–5. Показано также, что бортезомиб увеличивает количество фосфорилированной формы Аkt-киназы в клетках линий КВ 8–5 и К 562/i-S9, которые гиперэкспрессируют транспортер АВСВ1 (Pgp), и не влияет на количество активированной Аkt в соответствующих клетках дикого типа. При воздействии бортезомиба отбор резистентных к нему клеток происходит гораздо быстрее из клеточной популяции, гиперэкспрессирующей Pgp (по сравнению с клетками дикого типа). Показано, что бортезомиб влияет на количество мРНК гена MRP1, перемещая при этом многофункциональный белок YB-1, зависимый от активности Аkt , из цитоплазмы в ядро клеток рака молочной железы MCF-7. Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что одним из механизмов, определяющих влияние бортезомиба на количество мРНК гена MRP1, может быть транскрипционная активность YB-1.