БИОХИМИЯ, 2010, том 75, вып. 12, с. 1662–1669
УДК 577.151
Новые ингибиторы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы: ковалентная модификация NAD-связывающего центра ароматическими тиолами
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ковалентное ингибирование ГАФД, производные цистеина и глутатиона, NAD-связывающий домен, апоптоз, болезнь Паркинсона.
Аннотация
Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (ГАФД, КФ 1.2.1.12) – фермент гликолиза, осуществляющий реакцию образования 1,3-дифосфоглицерата из глицеральдегид-3-фосфата и молекулы неорганического фосфата. Во взаимодействии с Е3 убиквитин-киназой Siah1 ГАФД принимает непосредственное участие в апоптотической смерти нейронов у страдающих болезнью Паркинсона. Проведен in silico скрининг потенциальных ингибиторов ГАФД и среди производных цистеина и глутатиона найдены три соединения, обладающие наибольшим сродством к NAD-связывающему центру фермента и теоретически способные образовывать дисульфидный мостик с аминокислотным остатком Cys149. Ингибирующая способность полученных соединений была проверена на ГАФД из мышц кролика с помощью изотермической калориметрии и кинетических методов. В результате экспериментального изучения выявлены два соединения, обладающие наибольшей ингибирующей активностью по отношению к ГАФД за счет образования дисульфидной связи с SH-группой Cys149. Так как остаток Cys149 является ключевым не только для катализируемой реакции, но и для взаимодействия с Siah1 можно полагать, что ингибиторы нового типа будут препятствовать образованию проапоптотического комплекса ГАФД:Siah1 и, следовательно, обладать потенциальным лекарственным действием в отношении болезни Паркинсона.