БИОХИМИЯ, 2010, том 75, вып. 8, с. 1055–1061
УДК 616-006.04-092-08
ДНК-полимеразы и канцерогенез
Обзор
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДНК-полимеразы и их повреждения, канцерогенез, мутагенез, переключение полимераз.
Аннотация
В раковых клетках человека обнаруживается большое количество самых разнообразных хромосомных и генных мутаций. Хотя в нормальных соматических клетках человека суммарная частота мутаций составляет 2 × 10–7 мутаций/ген/клеточное деление и к концу жизни может возникнуть 6–12 канцерогенных мутаций, которые могут затронуть структуру ~150 протоонкогенов и генов супрессоров ракового роста, этим невозможно объяснить наличие десятков и сотен тысяч мутаций, обнаруживаемых в раковых клетках. Мутацию определяют как любое изменение нуклеотидной последовательности в клеточной ДНК. Генные мутации являются, в основном, следствием ошибок ДНК-полимераз, особенно их специализированной фракции (неточные ДНК-полимеразы β, ζ, η, θ, ι, κ, λ, μ, σ, ν, Rev1 и концевая дезоксинуклеотидилтрансфераза, лишь полимеразы θ и σ проявляют некоторую 3′-экзонуклеазную активность), а также следствием снижения скорости репарации этих ошибок. Неточные специализированные ДНК-полимеразы человека способны к синтезу ДНК напротив повреждений в ДНК-матрице, но особенно низкую точность они проявляют при синтезе на неповрежденной ДНК. В настоящем обзоре рассмотрены основные свойства таких ДНК-полимераз. Синтез ДНК останавливается в месте ее повреждения, но этот блок преодолевается при действии неточных специализированных полимераз. После обхода (bypass) повреждений происходит переключение синтеза ДНК на точные полимеразы α, δ, ε или γ. Предлагаются механизмы прямых и обратных переключений ДНК-полимераз, а также их модификации при канцерогенезе.