БИОХИМИЯ, 2010, том 75, вып. 7, с. 899–919
УДК 577.17.05
Липидная сигнализация в контексте атерогенеза
Обзор
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: атерогенез, макрофаги, холестерин, сенсоры липидов, оксистерины, модифицированные липопротеиды низкой плотности.
Аннотация
В норме находящиеся в стенке артериального сосуда макрофаги обеспечивают «обратный транспорт» холестерина, заключающийся в эндоцитозе липопротеидов низкой плотности (ЛНП), транспортировке холестерина на формирующиеся частицы липопротеидов высокой плотности и их последующей элиминации печенью. Гомеостатическая функция макрофагов в отношении холестерина реализуется с участием системы сенсоров липидов. Наиболее изучены сенсоры оксистеринов LXR, сенсоры оксистеринов и холестерина INSIG и SCAP, действующие через контролируемые ими транскрипционные факторы SREBP, а также сенсоры окисленных жирных кислот и их производных PPAR. Активация LXR и PPAR сопровождается также подавлением функций макрофагов, связанных с воспалением. Вызываемая повреждением эндотелия, инфекцией и другими патологическими факторами аккумуляция в субэндотелиальном пространстве окисленных и иначе модифицированных ЛНП вместо усиления гомеостатической функции макрофагов приводит к ее ослаблению с одновременным повышением воспалительного потенциала клеток, что, по-видимому, обусловливает трансформацию макрофагов в пенистые клетки, формирующие ядро атеросклеротической бляшки. Пусковым механизмом для столь радикальной смены функциональной активности макрофагов, вероятно, служит вмешательство еще одного сенсора липидов – TLR4. Взаимодействие модифицированных ЛНП с этим сигнализирующим рецептором приводит к подавлению гомеостатической сигнализации оксистеринов, индукции дополнительных транспортеров ЛНП и активации фагоцитарной функции макрофагов. Восстановление гомеостаза холестерина в этих условиях может быть достигнуто введением агонистов LXR и PPARγ, в связи с чем насущной задачей является конструирование лигандов со сниженными побочными эффектами.