БИОХИМИЯ, 2008, том 73, вып. 12, с. 1622–1640

УДК 577.24

Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 3. SKQ1 подавляет развитие опухолей из P53-дефицитных клеток*

© 2008 Л.С. Агапова 1, Б.В. Черняк 2, Л.В. Домнина 2, В.Б. Дугина 2, А.Ю. Ефименко 3, Е.К. Фетисова 2, О.Ю. Иванова 2, Н.И. Калинина 3, Н.В. Хромова 1, Б.П. Копнин 1, П.Б. Копнин 4, М.В. Коротецкая 2, М.Р. Личиницер 1, А.Л. Лукашев 5, О.Ю. Плетюшкина 2, Е.Н. Попова 2, М.В. Скулачев 5, Г.С. Шагиева 2, Е.В. Степанова 1, Е.В. Титова 2, В.А. Ткачук 3, Ю.М. Васильев 1,2, В.П. Скулачев 2,5,6**

1 Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

2 НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова

3 Институт экспериментальной кардиологии, Российский кардиологический научно-производственный комплекс

4 Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

5 Центр митоинженерии МГУ им. М.В. Ломоносова

6 Факультет биоинженерии и биоинформатики МГУ им. М.В. Ломоносова

Поступила в редакцию 29.12.2007

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: митохондрии, антиоксидант, канцерогенез, опухолевые клетки.

Аннотация

Активные формы кислорода (АФК), образующиеся в митохондриях, могут играть важную роль в процессах неопластической трансформации и канцерогенеза. Обнаружено, что новый адресованный в митохондрии антиоксидант SkQ1, добавленный в питьевую воду (5 нмоль/кг в день), подавляет спонтанное развитие опухолей (преимущественно лимфом) у мышей линии p53–/– и тормозит рост ксенографтов HCT116/p53–/– рака ободочной кишки человека на бестимусных мышах. SkQ1 не вызывает значительных изменений в росте опухолевых ксенографтов SiHa (HPV-16-ассоциированного рака шейки матки человека), однако продолжительность жизни мышей с опухолями заметно увеличивалается. Показано, что SkQ1 и другие катионные антиоксиданты являются субстратами для P-гликопротеина, повышенная активность которого определяет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток. Менее выраженный противоопухолевый эффект SkQ1 в ксенографтах HCT116 с мутантной формой p53 может быть связан с повышением активности P-гликопротеина и снижением накопления SkQ1 в этих клетках. SkQ1 ингибирует пролиферацию клеток HCT116 p53–/– и SiHa и вызывает дифференцировку различных опухолевых клеток in vitro. Под действием SkQ1 наблюдается координированное изменение формы клеток, организации цитоскелета и появление Е-кадгеринпозитивных межклеточных контактов у опухолевых клеток эпителиального происхождения. В Ras- и SV40-трансформированных фибробластах SkQ1 восстанавливает актиновые стресс-фибриллы и фокальные контакты. SkQ1подавляет рост сосудов в имплантатах матригеля, что позволяет предположить важную роль митохондриальных АФК в опухолевом ангиогенезе. Традиционный антиоксидант N- ацетил-L-цистеина (NAC) замедлял опухолевый рост и изменял фенотип опухолевых клеток подобно SkQ1, но его эффект проявлялся лишь в 1 000 000 раз больших дозах. Исключительно высокая эффективность SkQ1, связанная с его накоплением в митохондриях, подтверждает важную роль митохондриальных АФК в процессе неопластической трансформации, по крайней мере, на животных моделях.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Английский вариант рукописи будет опубликован на сайте «Biochemistry» (Moscow), Papers in Press BM 08-266.

** Адресат для корреспонденции и запросов оттисков.