Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 1. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitro^*,**

Аннотация

Осуществлен синтез катионных производных пластохинона (SkQ), содержащих положительно заряженные остатки ацилтрифенилфосфония или родамина, соединенные с пластохиноном посредством деканового или пентанового линкера. Показано, что различные формы SkQ:
– легко проникают через плоскую бислойную фосфолипидную мембрану, через мембраны митохондрий и внешнюю клеточную мембрану, электрофоретически накапливаются в изолированных митохондриях и в митохондриях живых клеток;
– в низких (наномолярных) концентрациях проявляют высокую антиоксидантную активность в водных растворах, в липидных мицеллах, в изолированных митохондриях и в клетках, предотвращают окисление митохондриального кардиолипина под действием радикала OH^•;
– проявляют прооксидантную активность в области значительно более высоких (микромолярных) концентраций, что обусловливает наличие очень широкого «окна» между про- и антиоксидантными концентрациями (у катионного производного убихинона MitoQ такое «окно» оказывается гораздо меньше благодаря значительно более низкой антиоксидантной и более высокой прооксидантной активности);
– восстанавливаются дыхательной цепью митохондрий до SkQH₂, причем скорость восстановления значительно выше, чем скорость окисления SkQH₂.
В клетках НeLa и в фибробластах человека различные формы SkQ эффективно ингибируют апоптоз и некроз, вызванные активными формами кислорода. Для двух наиболее активных форм SkQ, а именно SkQ1 и SkQR1, значения C_1/2 для подавления апоптоза, вызванного перекисью водорода в фибробластах человека, составляют соответственно 1 · 10^–11 и 8 · 10^–13 M. Такая высокая эффективность этих соединений объясняется их накоплением в клетках и энергизованных митохондриях с разностью потенциалов на клеточной мембране и внутренней мембране митохондрий, соответственно, 60 и 180 мВ, а также высоким коэффициентом распределения между липидом и водой (около 13000 : 1). По расчетам, концентрация SkQ во внутреннем монослое внутренней мембраны митохондрий превышает его концентрацию во внеклеточной среде в 1,3 · 10⁸ раз. Таким образом показано, что соединения группы SkQ являются митохондриально-направленными возобновляемыми исключительно высокоэффективными антиоксидантами. Можно надеяться, что эти соединения станут эффективными фармакологическими препаратами при терапии патологий, связанных с окислительным стрессом и перекисным окислением липидов и белков во внутренней мембране митохондрий.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи: