Попытка биохимиков атаковать проблему старения: «мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы

Аннотация

Предпринята попытка затормозить старение организма антиоксидантами, специфически адресованными внутрь митохондрий. С этой целью организован проект с участием исследовательских групп Института физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского и ряда других институтов в России, а также двух групп из США и Швеции, при финансовой поддержке ООО «Митотехнология» (учредители – компания О.В. Дерипаски РАИнКо и МГУ). Настоящая статья является обзором первых результатов проекта и оценкой его возможных перспектив. В рамках проекта синтезирован новый тип антиоксидантов (SkQ), составленных их пластохинона, проникающего катиона и деканового или пентанового линкера. На плоских бислойных фосфолипидных мембранах отобраны производные SkQ с наибольшей проникающей способностью, а именно пластохинонил-децил-трифенилфосфоний (SkQ1), пластохинонил-децил-родамин G (SkQR1) и метилпластохинонил-децил-трифенилфосфоний (SkQ3). На митохондриях испытаны анти- и прооксидантные свойства этих веществ, а также убихинона и убихинонил-децил-трифенилфосфония (MitoQ). Установлено, что катионные хиноны в микромолярных концентрациях являются сильнейшими прооксидантами. Их антиоксидантные свойства проявляются при меньших (субмикромолярных) концентрациях этих соединений. Антиоксидантная активность падает в ряду SkQ1 = SkQR1 > SkQ3 > MitoQ, так что у MitoQ окно между анти- и прооксидантным эффектами оказывается минимальным. Продемонстрировано, что SkQ1 быстро восстанавливается комплексами I и II дыхательной цепи митохондрий, т.е. является регенерируемым антиоксидантом многократного действия. На клетках человеческих фибробластов и HeLa установлено, что SkQ1 и SkQR1 в чрезвычайно низких концентрациях блокируют апоптоз, вызванный Н₂О₂ (С_1/2 для SkQR1 = 1 · 10^–12 М). Большие концентрации требуются для торможения некроза, вызванного активными формами кислорода (АФК). На мышах показано, что SkQ1 тормозит развитие трех разных типов ускоренного старения (прогерии), а также обычное старение, причем особенно сильно его воздействие на ранних стадиях старения. Та же закономерность выявляется при изучении старения беспозвоночных (дрозофил и дафний). Действие SkQ1 сопровождается торможением развития таких старческих болезней млекопитающих как остеопороз, инволюция тимуса, катаракта, ретинопатия и др. SkQ1 обладает мощным лечебным действием при некоторых уже развившихся ретинопатиях, в частности, при врожденной дисплазии сетчатки. С помощью капель, содержащих 250 нм SkQ1, удалось вернуть зрение 50 животным из 66, ослепших из-за ретинопатии. При экспериментальном увеите у кроликов капли SkQ1 предотвращают потерю зрения, если терапия начата на первой стадии заболеваний, и возвращают зрение уже ослепшим животным. Благоприятное воздействие SkQ1 обнаружено также при экспериментальной глаукоме у кроликов. Кроме того, показано, что предварительное введение животному 0,2 нм SkQ1 значительно снижает аритмию изолированного сердца, вызванную Н2О2, уменьшает зоны инфаркта миокарда и инсульта и спасает животных от гибели при инфаркте почки. У мышей дефицитных по белку р53 SkQ1 уменьшает уровень АФК в клетках селезенки и тормозит развитие лимфом – главной причины смерти таких животных. Сделано заключение о перспективности клинических испытаний препаратов типа SkQ как потенциальных лекарственных средств при лечении старческих недугов и широкого круга тяжелых патологий человека и животных.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи: