Тиолзависимые изменения неспецифической проницаемости и дыхания митохондрий, вызываемые доксорубицином^*

Аннотация

Доксорубицин (ДР) – высокоэффективный препарат, применяемый для лечения некоторых форм рака. Однако клинический опыт показывает, что в зависимости от дозы вводимого препарата и при его накоплении ДР приводит к развитию кардиомиопатии. Возникновение заболевания объясняется окислительно-восстановительными превращениями лекарства в дыхательной цепи митохондрий, приводящих к образованию свободных радикалов и окислительному стрессу. Нарушения функций митохондрий, такие как возникновение неспецифической проницаемости (МНП) и ингибирование дыхания митохондрий, являются определяющим фактором патогенной кардиотоксичности ДР. Настоящая работа была предпринята с целью установить, является ли ингибирование митохондриального дыхания следствием возникновения МНП в митохондриях, изолированных из сердец крыс, получавших ДР, или же один из или оба результата превращения ДР являются следствием окисления тиоловых остатков в белках. Вызываемый ДР окислительный стресс связан с накоплением продуктов перекисного окисления липидов и с истощением α-токоферола в мембранах митохондрий сердца. В сердцах крыс, принимавших ДР, не наблюдалось никаких изменений в концентрации митохондриальных коэнзимов Q₉ и Q₁₀. Митохондрии сердца крыс, получавших ДР, были более чувствительны к диаминзависимой индукции МНП. Несмотря на то что ДР не влиял на дыхание в состоянии 4, скорость дыхания в состоянии 3 снижалась в митохондриях, изолированных из сердец крыс, получавших ДР. Ингибирующее влияние ДР частично обращалось циклоспорином А или дитиотреитолом, но не тролоксом. На основании этих результатов можно заключить, что, во-первых, митохондриальное дыхание, по крайней мере, частично, вызывается индукцией МНП, во-вторых, сердечные митохондрии более чувствительны к диамидиндуцированной МНП, в-третьих, тиолзависимое изменение в митохондриальном дыхании частично обращается ex vivo дитиотреитолом. Совокупность представленных данных согласуется с утверждением, что тиолзависимое изменение МНП и дыхания является важным фактором в индуцируемых ДР нарушениях функций митохондрий.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи: