БИОХИМИЯ, 2005, том 70, вып. 5, с. 598–611
УДК 577.152.211
Энзиматическое метилирование ДНК – эпигенетический контроль за генетическими функциями клетки
НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова
Поступила в редакцию 24.12.2004
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: апоптоз, метилирование ДНК, митохондрии, эпигенетика, рак, старение, регуляция репликации, транскрипция, адениновая ДНК-метилтрансфераза, метил-ДНК-связывающие белки, растения.
Аннотация
В клетках эукариот ядерная ДНК подвержена энзиматическому метилированию с образованием остатков 5-метилцитозина в основном в CG- и CNG-последовательностях. Это метилирование ДНК у растений и животных видо-, ткане- и органоидоспецифично. Оно изменяется (уменьшается) с возрастом и регулируется гормонами. Метилирование генома может контролировать гормональный сигнал. Существуют репликативное и пострепликативное метилирования ДНК, которые обслуживаются множественными ДНК-метилтрансферазами с различной сайтовой специфичностью. Репликация сопровождается возникновением полуметилированных сайтов в ДНК; выраженная асимметрия метилирования цепей ДНК исчезает к концу клеточного цикла. Предложена модель регуляции репликации ДНК метилированием. Метилирование ДНК контролирует все генетические процессы в клетке (репликация, транскрипция, репарация ДНК, рекомбинация, транспозиция генов) и является механизмом клеточной дифференцировки, дискриминации и репрессии генов. Блокирование метилирования ДНК останавливает развитие (эмбриогенез), включает апоптоз и обычно летально. Искажение метилирования ДНК вызывает раковую трансформацию клеток, а характер метилирования генов служит одним из ранних диагностических признаков рака. Раковая клетка по сравнению с нормальной имеет иные характер метилирования ДНК и набор ДНК-метилтрансферазных активностей. Ингибирование метилирования ДНК у растений сопровождается индукцией генов запасных белков и цветения. У эукариот один и тот же ген может быть метилирован одновременно как по цитозиновым, так и по адениновым остаткам. Таким образом, в клетке существуют по крайней мере две разные и, по-видимому, взаимозависимые системы метилирования ДНК. У растений найдена и впервые для эукариот выделена адениновая ДНК-метилтрансфераза. Этот фермент метилирует ДНК с образованием остатков N6-метиладенина в последовательности TGATCA → TGm6ATCA. Растения обладают чувствительными к метилированию AdoMet-зависимыми эндонуклеазами, поэтому у них, как и у микроорганизмов и некоторых низших эукариот, по-видимому, существует система рестрикции–модификации (R–S). Выявленная существенная роль метилирования ДНК в регуляции генетических процессов послужила главным обоснованием и материализацией эпигенетики и эпигеномики.