Мономерные и мультимерные блокаторы селектинов: сравнение активности in vitro и in vivo^*

Аннотация

Изучена селектин-блокирующая способность олигосахаридов SiaLe^x, SiaLe^a, HSO₃Le^x, HSO₃Le^a, их конъюгатов с полиакриламидом (PAA, 40 кДа), а также некоторых других мономерных и полимерных ингибиторов селектинов в сравнении с полисахаридом фукоиданом. Использовались следующие экспериментальные системы: 1) твердофазная система, основанная на рекомбинантных Е-, Р- и L-селектинах, а также на тромбоцитарном Р-селектине; 2) блокирование Р-селектина на тромбоцитах; 3) модель перитонеального воспаления у крыс. Для рекомбинантных E-, P- и L-селектинов величины IC₅₀ для неогликоконъюгата SiaLe^a-РАА составили 6, 40 и 85 мкМ соответственно; все мономерные ингибиторы были примерно на 2 порядка слабее; подобная разница для моно- и мультимерных соединений сохранялась и в клеточной тест-системе (тромбоциты). Наиболее сильными синтетическими блокаторами были РАА-гликоконъюгаты, содержащие кроме одного из перечисленных олигосахаридов дополнительный лиганд тирозин-О-сульфат (sTyr). По сравнению с наиболее мощным из известных ингибиторов P- и L-селектинов фукоиданом двухлигандный гликоконъюгат HSO₃Le^a-РАА-sTyr показал близкую активность в блокировании L-селектина in vitro и примерно в 10 раз меньшую по отношению к Р-селектину во всех трех экспериментальных системах. По способности ингибировать выход нейтрофилов в область воспаления (модель in vivo) все тестированные соединения были близки, действуя в концентрации порядка 10 мг/кг; это означает, что мономер SiaLe^x значительно активнее in vivo, чем in vitro. Напротив, сильно заряженные фукоидан и двухлигандный неогликоконъюгат заметно менее активны in vivo, чем in vitro.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи: