Участие фосфатидилинозит-3-киназы в регуляции дифференциальной чувствительности клеток меланомы к противоопухолевым агентам. Модель развития гормональной резистентности опухолевых клеток

Аннотация

Фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K) относится к основным внутриклеточным белкам, ответственным за передачу антиапоптотического сигнала и контролирующим выживаемость опухолевых клеток при действии повреждающих агентов. Ранее нами было показано, что длительное культивирование клеток меланомы с дексаметазоном приводит к формированию субпопуляции клеток, резистентных к цитостатическому действию гормона, и продемонстрировано, что одним из факторов, определяющих снижение чувствительности клеток к гормональным цитостатикам, является активация PI3K. В настоящей работе установлено, что активация PI3K, вызванная длительным культивированием клеток с дексаметазоном, сопровождается частичным подавлением экспрессии эффектора PI3K – протеинкиназы В (РКВ). При исследовании чувствительности таких клеток к действию различных повреждающих агентов обнаружено, что клетки после длительного культивирования с гормоном характеризуются повышенным уровнем резистентности к гормональным цитостатикам и гипоксии, но сохраняют высокую чувствительность к ультрафиолетовому облучению и противоопухолевому препарату – адриамицину. Установлено, что снижение экспрессии РКВ, характерное для гормон-резистентных клеток, сменяется выраженной активацией РКВ при кратковременном действии на клетки гипоксических факторов или дексаметазона, но остается практически неизменным при обработке клеток адриамицином или при облучении. Продемонстрировано, что в результате длительного культивирования с дексаметазоном в клетках увеличивается содержание активной формы митогензависимого сигнального белка STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3), способного наряду с PI3K приводить к снижению чувствительности клеток к цитостатическому действию гормона. Мы полагаем, что вызванное длительным культивированием клеток с дексаметазоном снижение активности РКВ и одновременная активация PI3K/STAT3 сигнальных путей могут лежать в основе обнаруженной нами дифференциальной чувствительности гормон-резистентных клеток к действию гормональных цитостатиков и проапоптотических факторов. На основании полученных данных разработана модель развития гормональной резистентности культивируемых in vitro опухолевых клеток.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи: