Производные бензотетразин-1,3-диоксида – новые доноры оксида азота, активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы агрегации тромбоцитов^*

Аннотация

Изучена способность 5-нитро-, 7-нитро- и 5,7-динитробензотетразин-1,3-диоксидов генерировать оксид азота (NO) и активировать растворимую гуанилатциклазу тромбоцитов человека. Показано, что все исследованные соединения являются тиолзависимыми донорами NO и активаторами гуанилатциклазы. Максимальный стимулирующий эффект достигался при концентрации соединений, равной 10 мкМ, при этом в присутствии 20 мкМ дитиотреитола 5-нитро-, 7-нитро- и 5,7-динитробензотетразин-1,3-диоксиды повышали активность фермента соответственно в 4,5, 15,0 и 8,2 раза, а при добавлении в среду инкубации 100 мкМ глутатиона – в 11,3, 31,6 и 20,5 раза соответственно. NO-Зависимый механизм активации фермента нитропроизводными бензотетразин-1,3-диоксида в присутствии глутатиона (100 мкМ) был подтвержден торможением (на 78%) активации гуанилатциклазы 7-нитробензотетразин-1,3-диоксидом (10 мкМ) в присутствии «ловушки» NO – 2-(4-карбоксифенил)-4,4,5,5-тетраметилимидазолин-1-оксил-3-оксида (Сarboxy-PTIO, 50 мкМ), а также ингибированием 1Н-[1,2,4]оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-оном (ODQ, 0,3 мкМ) активации фермента 5-нитро-, 7-нитро- и 5,7-динитробензотетразин-1,3-диоксидами (10 мкМ) на 34, 69 и 39% соответственно. Все исследованные соединения ингибируют ADP-индуцированную агрегацию тромбоцитов человека, при этом для 5-нитро-, 7-нитро- и 5,7-динитробензотетразин-1,3-диоксидов IC₅₀ составляют 10,0, 1,3 и 2,0 мкМ соответственно. Установлено полное соответствие между способностью данных соединений генерировать NO, активировать растворимую гуанилатциклазу и ингибировать агрегацию тромбоцитов.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи: