БИОХИМИЯ, 2002, том 67, вып. 1, с. 107–115
УДК 577.152.344
Матриксные металлопротеиназы и фибринолитическая активность клеток
Обзор
Center for Molecular and Vascular Biology, University of Leuven
Поступила в редакцию 28.02.2001
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: матриксные металлопротеиназы, клеточный фибринолиз, рестенозы, стромелизин-1.
Аннотация
Ряд молекулярных взаимодействий между матриксными металлопротеиназами (MMP) и системой плазминоген–плазмин (фибринолиза) может влиять на клеточный фибринолиз. MMP-3 (стромелизин-1) специфически расщепляет урокиназу (u-РА) на N-концевой фрагмент с молекулярной массой 17 кДа, содержащий функционально интактную последовательность, взаимодействующую с u-PAR, и C-концевой фрагмент с молекулярной массой 32 кДа, содержащий интактный протеиназный домен. MMP-3 отщепляет ангиостатин-подобный фрагмент (кринглы 1–4, содержащие участки связывания с клетками) от плазминогена. Обработка MMP-3 моноцитарных клеток THP-1, содержащих насыщающее количество плазминогена, приводит к дозозависимому снижению количества плазминогена, который может активироваться u-PA. В то же время обработка MMP-3 не влияет на активность связанного с клетками u-PA. Эти данные свидетельствуют о том, что MMP-3 может снижать количество активируемого плазминогена и связанную с клетками активность плазмина, не влияя на активность u-PA на поверхности клеток. MMP-3 также специфически инактивирует основные ингибиторы системы фибринолиза. Человеческий α2-антиплазмин (α2-AP) – основной физиологический ингибитор плазмина – расщепляется MMP-3 до формы, которая не образует стабильных комплексов с плазмином и не связывается с плазминогеном. Расщепление и инактивация α2-AP представляют собой механизм локальной стимуляции опосредованного плазмином протеолиза. Более того, MMP-3 специфически расщепляет и инактивирует человеческий ингибитор активаторов плазминогена первого типа (PAI-1). Причем PAI-1, стабилизированный связыванием с витронектином, расщепляется MMP-3 так же, как и свободный, но расщепленный белок более не взаимодействует с витронектином. Расщепление и инактивация PAI-1 представляют собой механизм, посредством которого MMP-3 может снижать антипротеолитическую активность PAI-1 и ингибиторное влияние связанного с витронектином PAI-1 на адгезию и/или миграцию клеток. Эти молекулярные взаимодействия MMP-3 с ферментами, субстратами и ингибиторами фибринолитической системы могут, таким образом, играть определенную роль в регуляции (клеточного) фибринолиза. Кроме того, временная и топографическая картины экспрессии компонентов MMP, а также исследования, выполненные на мышах с дефектами соответствующих генов, свидетельствуют об их функциональной роли в формировании неоинтимы после повреждения сосудов.