Протеиназы системы свертывания крови и фибринолиза как клеточные регуляторы

Текст статьи

В основе современной концепции свертывания крови лежат классическая ферментативная теория А.А. Шмидта (1872 г.) и модель организации процесса свертывания как каскада последовательных реакций протеолиза, идущих по так называемым «внешнему» пути свертывания крови, индуцируемому тканевым фактором, или по «внутреннему» пути, запускаемому активацией контактной фазы свертывания (Э. Дэви и О. Ратнофф (1964 г.) и Р. МакФарлан (1964 г.)). Эта последовательность процессов приводит к образованию ключевого фермента свертывания крови – тромбина.

Существуют убедительные доказательства того, что субэндотелиальный тканевой фактор играет ведущую роль в инициировании процесса свертывания крови. При повреждении эндотелия, вызываемом бактериальными токсинами, вирусной инфекцией, цитокинами или окисленными липопротеинами, происходят экспонирование тканевого фактора на поверхности клеток эндотелия, а также активация моноцитов, что стимулирует свертывание крови и вызывает воспалительный ответ. При этом трансмембранный тканевый фактор (член семейства рецепторов цитокинов класса II), связывая фактор VIIa свертывания крови, запускает каскад внутриклеточной сигнализации, который завершается фосфорилированием активируемых митогеном протеинкиназ (МАP-киназ), что приводит к пролиферации, адгезии и миграции клеток.

В последнее время существенно изменились традиционные представления о роли таких сериновых протеиназ, как тромбин, факторы свертывания крови Xa и VIIa (в комплексе с тканевым фактором), активный протеин С и урокиназа. У этих белков обнаружены свойства клеточных регуляторов, влияющих на эмбриогенез, ангиогенез, воспаление, заживление ран, тромбоз, атерогенез и образование опухолей. Эти сериновые протеиназы служат «сигнальными молекулами», регулирующими функции клеток через специфические мембранные рецепторы. Обнаружены и клонированы новые рецепторы, активируемые протеиназами (PAR). Все представители PAR относятся к суперсемейству интегральных мембранных рецепторов, сопряженных с G-белками и имеющих семь трансмембранных доменов. Тромбин и ряд других сериновых протеиназ регулируют активность клеток, расщепляя одну пептидную связь во внеклеточном домене PAR, что открывает новый N-концевой участок рецептора, который выполняет функцию агониста этого рецептора.

Хотя к настоящему времени клонированы только четыре члена семейства PAR (PAR-1, -3, и -4 – рецепторы тромбина и PAR-2 – рецептор фактора Xa свертывания крови, фактора VIIa с тканевым фактором, трипсина, триптазы тучных клеток и сериновой протеиназы 1 мембранного типа (MT-SP-1)), есть основания считать, что в это семейство входит большое число рецепторов и их агонистов.

Весьма примечательным является тот факт, что одна протеиназа может взаимодействовать с рецепторами нескольких типов. Так, например, сообщается о существовании по крайней мере двух рецепторов фактора Xa на клетках эндотелия – нерасщепляемого рецептора – эндотелиального протеазного рецептора (EPR-1) и PAR-2. Новый каскадный механизм активации клеток фактором Xa включает комплементарное связывание фермента с рецептором EPR-1, а затем – локальный протеолиз рецептора PAR-2.

Экспрессия рецепторов PAR возрастает в участках повреждения сосуда, воспаления, атерогенеза, репарации ткани, в микроокружении опухоли. Активация PAR инициирует ряд механизмов передачи сигнала, конечным результатом которого может быть активация факторов транскрипции, регулирующих экспрессию тканевого фактора, адгезивных белков, факторов роста, цитокинов и других лигандов, активно вовлекаемых в процессы воспаления, миграции и пролиферации клеток. Именно поэтому протеиназы системы свертывания крови и фибринолиза, связываясь с мембранными рецепторами и активируя сигнальные системы, играют ключевую роль в таких процессах, как эмбриогенез, ангиогенез, воспаление, заживление ран, атерогенез, рост и метастазирование опухолей.

Статьи настоящего номера подготовлены авторами, профессионально занимающимися проблемами гемостаза, и отражают современные тенденции в биохимии свертывания крови и фибринолиза.

Вначале представлены обзоры, посвященные общим проблемам свертывания крови, а именно: функциям тканевого фактора как инициатора процесса тромбиногенеза (С. Бутенас, К.Г. Мaнн), функциям факторов контактной фазы свертывания (Г.А. Яровая, Т.Б. Блохина, Е.А. Нешкова), клеточным эффектам тканевого фактора, факторов X и VII в эмбриональном развитии (М. Аасрум, Х. Придз) и генетическим механизмам наследственных нарушений гемостаза (Л.И. Патрушев). Затем публикуются обзоры, в которых обсуждаются механизмы взаимодействия тромбина с клетками, участвующими в свертывании крови (Ф.А. Офозу), воспалении, повреждении сосудов и в развитии опухоли (С.К. Дериан, Б.П. Демиано, М.Р. Д’Андре и П. Андраде-Гордон), а также механизмы связи процессов свертывания крови и воспаления (Т.Н. Дугина, Е.В. Киселева, И.В. Чистов, Б.А. Умарова, С.М. Струкова) и механизмы индуцированной тромбином проницаемости эндотелия (Н.В. Богачева, Дж. Г.Н. Гарсия и А.Д. Верин). Логически связан с ними и обзор Дж. Фентона, II и др., в котором антитромботическое действие статинов объясняется подавлением экспрессии тканевого фактора, PAR-1 и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Завершается данный номер журнала обзорами, в которых обсуждаются механизмы действия протеиназ системы фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции основных компонентов фибринолиза (А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева), урокиназа как активатор рецепторных систем, регулирующих адгезию и миграцию клеток (В.В. Степанова, В.A. Ткачук), роль активаторов плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе (Ю.В. Парфенова, O.С. Плеханова, В.A. Ткачук), молекулярные взаимодействия матриксных металлопротеиназ и компонентов системы фибринолиза, влияющие на клеточный фибринолиз (Г.Р. Лайнен). И два обзора посвящены регуляторам гемостаза из кровососущих (Л.Л. Завалова, А.В. Басанова, И.П. Баскова).

Статьи этого сборника содержат убедительные свидетельства того, что рецепторы, ферменты и их белковые регуляторы, традиционно рассматриваемые как компоненты системы свертывания крови и фибринолиза, участвуют в гораздо более широком спектре физиологических процессов. Они регулируют активность многих клеток крови и сосудов, влияют на морфогенез тканей, участвуют в развитии многих патологий, в частности, в росте злокачественных образований. Мы надеемся, что детальное обсуждение основных достижений последних лет в области изучения структуры, функций и механизмов действия белков системы свертывания крови и фибринолиза позволит лучше понять взаимосвязь между системами гемостаза, иммунитета и морфогенеза в организме человека, а, быть может, и вызовет появление оригинальных идей и привлечет в эту область исследования новых ученых.

Редакторы-составители: профессор С.М. Струкова и член-корреспондент РАН В.А. Ткачук