БИОХИМИЯ, 2001, том 66, вып. 10, с. 1438–1449
УДК 577.213
Упорядоченная биохимическая программа экспрессии гена в раковых клетках
Laboratory for Experimental Oncology, Indiana University School of Medicine
Поступила в редакцию 10.04.2001
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: концепция молекулярной корреляции, концепция ключевого фермента, биохимическая стратегия генома, спектр опухолей с ранжированной злокачественностью, изоферментный спектр, специфичность неопластической организации, углеводный метаболизм, ключевые ферменты, дисбаланс метаболизма пиримидинов в раковых клетках, доказательство перепрограммирования экспрессии гена в раковых клетках, дисбаланс пиримидинов в раковых клетках, IMP-дегидрогеназа как мишень при лечении тиазофурином, лечение лейкемии ингибитором IMP-дегидрогеназы, сигнальная трансдукция.
Аннотация
Предложенные нами концепции молекулярной корреляции и ключевого фермента, а также биологически значимые модели опухолей и регуляторных систем привели к открытию упорядоченной формы ферментативного и метаболического дисбаланса и установлению связи с опухолевой трансформацией и прогрессией. Мы показали, что биохимические и ферментативные нарушения представляют собой результат перепрограммирования экспрессии гена, которая как качественно, так и количественно свойственна неопластическим, но не характерна для контрольных, регенерирующих или дифференцирующихся тканей, поскольку подобного рода изменения в них не обнаружены. Идентифицированы важные аспекты генной «логики», включающие реципрокный контроль активности противостоящих ключевых ферментов и противоположно направленных путей синтеза и катаболизма пиримидинов, пуринов, орнитина, метаболизма углеводов и, как недавно установлено, сигнальной трансдукции. Степень увеличения активности ключевых ферментов биосинтеза пуринов и пиримидинов связана с абсолютной активностью этих ферментов в покоящейся печени. Качественные изменения экспрессии гена включают изменения в изоферментном спектре ключевых регуляторных ферментов. Нами идентифицирован существенный для неоплазии сегмент экспрессии гена и показаны преимущества, которые дает перепрограммирование экспрессии гена раковым клеткам. Понимание этих изменений в энзимологии и биохимии раковых клеток позволило идентифицировать потенциальные мишени противораковой терапии. Использование в недавних клинических исследованиях ингибитора тиазофурина для торможения увеличенной активности IMP-дегидрогеназы лейкемических бластных клеток позволило нам достичь улучшения в 77% случаев, включая полную ремиссию.