БИОХИМИЯ, 1999, том 64, вып. 5, с. 612–627
УДК 577.352.3
Передача клеточного сигнала и модуляция свободнорадикального окисления новым пептидомиметиком L-глутамилгистамином
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: L-глутамилгистамин, пептидомиметик, перекисное окисление липидов, супероксидные радикалы, лимфоциты селезенки, лимфоциты крови, передача клеточного сигнала, пролиферация лимфоцитов, антиоксидант, активные формы кислорода, образование хелатных комплексов с железом, феррoкидазоподобная активность.
Аннотация
Синтезирован и охарактеризован оригинальный представитель гист;аминсодержащих пептидомиметиков-L-глутамилгистамин (L-Glu-Hist), который имитирует действие цитокинов, повышая специфичность клеточного ответа. Трехмерная конформация L-Glu-Hist с минимальной энергией, установленная, исходя из его химической структуры, определяет стабилизацию его хелатных комплексов с Fe2+ L-Glu-Hist дозозависимо ускоряет убыль ферроионов из раствора сульфата железа и в концентрации ниже 3 мМ в тесте с фенантролином проявляет ферроксидазоподобную активность, тогда как в диапазоне концентраций 3-20 мМ ограничивает доступность ионов Fе2+ для фенантролина за счет связывания ионов железа в хелатные комплексы. В низких концентрациях (менее или около 1 мМ) L-Glu-Hist оказывает стимулирующее воздействие на перекисное окисление фосфатидилхолина в липосомах, которое катализируется системой генерации супероксидных анион-радикалов (O2) (Fе2+ + аскорбат), а в высоких (~10 мМ) подавляет перекисное окисление фосфолипидов в липосомах (ПОЛ). Как показал анализ в тесте супероксиддисмутаза-ингибируемого восстановления цитохрома с, стимулирующее воздействие L-Glu-Hist на ПОЛ связано со способностью пептидомиметика в низких концентрациях (~0,05 мМ) высвобождать свободные радикалы O2. Высвобождение L-глутамилгистамином O2 может быть обусловлено его ферроксидазоподобной активностью, тогда как ингибирование ПОЛ пептидомиметиком вызвано его хелатирующей активностью к ионам Fе2+, а также предотвращением образования свободных радикалов и способностью в концентрации 5-20 мМ разлагать гидроперекиси липидов. L-Glu-Hist освобождает O2 в концентрациях, которые стимулируют включение [3Н]тимидина в ДНК и пролиферацию лимфоцитов селезенки мыши, а также мононуклеарных клетоиз крови человека. Индукция пролиферации лимфоцитов L-Glu-Hist носит дозозависимый характер (в диапазоне концентраций 0,01—0,05 мМ), хотя максимальная стимуляция ПОЛ в O2-зависимой системе наблюдается при отличной концентрации L-Glu-Hist выше ~1 мМ. Таким образом, низкие концентрации свободных радикалов кислорода, высвобождаемые L-Glu-Hist, могут обеспечивать очень быстрый, специфический и чувствительный механизм индукции пролиферации лимфоцитов и иммунорегуляции.