БИОХИМИЯ, 1998, том 63, вып. 7, с. 966–975
УДК 577.152.6
Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути
Обзор
Поступила в редакцию 24.06.1997
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: оксид азота, апоптоз, Вс1-2, фрагментация ДНК, накопление р53, генерация супероксидного анион-радикала, каспазы, защита.
Аннотация
Диффундирующий молекулярный мессенджер – оксид азота (NO) играет центральную роль в патофизиологических процессах, протекающих в организме млекопитающих. Гиперпродукция NO обеспечивает защиту организма «хозяина» от злокачественных новообразованиий и внутриклеточных патогенов. Как сейчас установлено, длительная генерация NO инициирует апоптоз. Характерные для него морфологические изменения и биохимические процессы приводят к элиминации клеток. При апоптозе, инициируемом NO, усиливается синтез супрессора опухолей – белка р53, активируются протеазы из семейства каспаз, происходит конденсация хроматина и разрыв молекул ДНК. При этом изменяется эффективность экспрессии белков из семейства Вс1-2, имеющих отношение к реализации апоптоза. Все эти неблагоприятные для клетки эффекты тормозятся ингибиторами NO-синтаз, что и свидетельствует об активной роли NO в апоптозе. Гиперэкспрессия классического антиапоптотического белка Вс1-2, ослабляющего влияние р53 и снижающего активность каспаз, предотвращает развитие апоптоза. Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о возможности разнонаправленного действия механизмов трансдукции, в результате чего ответ клетки на один и тот же стимул может быть существенно разным. В соответствии с этим пути трансдукции NO могут определять как цитотоксическое, так и цитопротекторное действие этого агента. Так, проапоптотическое действие NO может предотвращаться его диффузионно контролируемой реакцией с анионами супероксида (O2-). Взаимодействие NO с O2- приводит к тому, что проапоптотическое действие этих агентов, характерное для них по отдельности, сменяется на цитопротекторное. Однако последнее может реализоваться только при наличии в клетках достаточного количества восстановленного глутатиона, способного предотвращать окислительный стресс. Цитопротекторное действие NO может обеспечиваться и инициируемой этим агентом транскрипцией генов защитных белков – белков теплового шока, гемоксигеназы-1 или циклооксигеназы-2, специфическим образом предотвращающих повреждение клеток. Таким образом, взаимоотношение между деструктивным и протекторным путями определяет повреждающее действие NO на клетки. Баланс между про- и антиапоптотическим сигнальными механизмами, их активация или подавление при генерации NO определяют либо защитное действие этого агента на клетки, либо инициируемый им переход клеток в состояние апоптоза.