БИОХИМИЯ, 1998, том 63, вып. 7, с. 905–923
УДК 577.152.6
Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции
Обзор
Поступила в редакцию 01.09.1997
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: оксид азота, индуцибельная NO-синтаза, генная регуляция, гепатоциты, апоптоз, ишемия-реперфузия, малярия, цирроз, рак.
Аннотация
При ряде физиологических и патофизиологических воздействий, влияющих на печень, включая септический и геморрагический шок, в гепатоцитах экспрессируется ген индуцибельной NO-синтазы (iNOS). Эта экспрессия, как и синтез самой iNOS, обеспечивается сложной многоуровневой молекулярной регуляцией. Впервые ген iNOS человека клонирован из гепатоцитов, обработанных цитокинами TNF-α , IL-1β и INF-γ, синергично активирующих экспрессию iNOS в печени, инициируемую фактором транскрипции NFkB. Экспрессия iNOS тормозится стероидами, TGF-P, белком р53, тепловым шоком и самим оксидом азота. In vivo острые воздействия по-разному влияют на индукцию синтеза iNOS; при некоторых из них эта экспрессия не обнаруживается. Таким образом, повреждение печени инициирует синтез iNOS по разным механизмам. Индуцированный в печени синтез NO существенным образом влияет на функции гепатоцитов, повышая устойчивость этих клеток к сепсису и процедуре ишемии-реперфузии. Наилучшим образом цитопротекторное действие NО, обусловленное его способностью предотвращать агрегацию и адгезию тромбоцитов, а также нейтрализовать токсичные радикалы кислорода, иллюстрируется результатами опытов на эндотоксемичной модели грызунов. Блокирование iNOS неизбирательными ингибиторами резко усиливает повреждение печени у этих животных. Защитное влияние NO как in vivo, так и in vitro проявляется и в его способности предотвращать апоптоз и ослаблять токсикоз печени, вызываемые TNF-α . В определенной мере эти эффекты обусловлены ингибирующим влиянием NO на активность протеаз типа каспаз-3, осуществляемым по тиолзависимому механизму. Таким образом, экспрессию iNOS в печени можно рассматривать как адаптивный ответ ткани, обеспечивающий снижение степени ее повреждения при воспалительной реакции. Для NО характерна как антиканцерогенная активность, так и мутагенное и антимикробное действие. Кроме того, этот агент имеет отношение к развитию системной вазодилатации при циррозе.