Основа эволюции раковой опухоли

Специалистами Института молекулярной генетики РАН и Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН выдвинута гипотеза о механизме функционирования раковых стволовых клеток при условии, что они существуют.

Основа эволюции раковой опухоли

а) Взаимодействие рецептора с растворимым лигандом. б) Взаимодействие рецептора с лигандом, связанным с клеткой. в) Взаимодействие кластеров рецептора и лиганда, связанных с клеткой.

Основные постулаты гипотезы, выдвинутой в обзоре Е.Д. Свердлова и И.П. Чернова («Биохимия», том 84, вып. 9, стр. 1267–1280):

  1. 1. Раковых стволовых клеток, как таковых, не существует, а существуют раковые стволовые комплексы (РСКом), состоящие из раковой клетки, прочно связанной молекулами адгезии со стромальной клеткой(ами) с образованием синапсоподобного межклеточного пространства, через которое происходит межклеточный обмен информацией, и в котором концентрация паракринных сигнальных молекул высока благодаря малому объему синаптической щели.
  2. 2. Стромальная клетка (клетки) в РСКом служит портативной нишей, которая для раковой стволовой клетки играет ту же роль, что и ниша, формируемая нормальной тканью, для нормальной стволовой клетки. В процессе метастазирования портативная ниша путешествует с раковой клеткой в составе РСКом.
  3. 3. Раковая клетка в составе комплекса способна делиться асимметрично: одна клетка остается в составе комплекса, а другая отделяется и дает дифференцируемую не стволовую клетку (стволовость). Эффективный паракринный обмен между клетками РСКом позволяет объединить их защитные системы (повышенная резистентность).
  4. 4. РСКом способен стохастически разрушаться, образуя не стволовую раковую клетку; в свою очередь, частично дифференцированные не стволовые раковые клетки способные связываться со стромальным компонентом, дедифференцироваться за счет паракринных сигналов и образовывать новый РСКом.

Предлагается общая терапевтическая стратегия, мишенью которой являются контакты между раковыми и стромальными клетками. Их разрушение должно приводить к исчезновению раковых стволовых комплексов, невозможности метастазирования и разрушению опухоли.

Когда статья Свердлова и Чернова [1] уже была в печати, появились работы, которые дают сильные дополнительные доводы в пользу высказываемой авторами гипотезы РСКом. Солидные опухоли выделяют большое количество циркулирующих опухолевых клеток (circulating tumor cell — CTC) в кровоток, но только небольшая их часть (оценочно 0,2% [2]) способны выживать и в конечном итоге вызывать явные метастатические образования. Фактически эффективное метастазирование (>90% [2]) осуществляют кластеры CTC, называемые иногда circulating tumor microemboli (CTM) [3] и определяемые как группы из двух или более агрегированных CTCs. Оценивается, что опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли со скоростью 3,2 х 106 клеток на грамм опухоли в день, но более половины их погибает. Остается примерно одна клетка на 106–107 лейкоцитов [3]. Молекулярные механизмы, ответственные за образование кластеров, их распространение и пути, обеспечивающие их выживаемость и метастатический потенциал, остаются в основном неизвестными. Тем не менее, ясно, что активными участниками кластеризации являются адгезивные и цитоскелетные процессы. Изменения в свойствах клеточной адгезии необходимы для установления и поддержания признаков стволовости раковых клеток [4]. Стойкие, зависимые от адгезии, взаимные сигналы в кластерах СТС могут обеспечивать стимулы выживания комплексов и, таким образом, способствовать эффективному распространению метастаз [5]. В частности, агрегация клеток в кровотоке придает СТС кластерам характеристики, подобные раковым стволовым клеткам, что приводит к более эффективному образованию метастазов во вторичных органах [6–8].

Для того чтобы такие кластеры сохранялись, связи между клетками в них должны быть достаточно прочными. При этом если константы диссоциации (КД) растворимых лигандов с мембранными рецепторами имеют высокоаффинное связывание (КД в диапазоне от пМ до нМ), то между мономерными мембранными рецепторными белками и мембранными лигандами связывание крайне низкоаффинное (KД от мкМ до мМ), и комплексы часто имеют период полураспада порядка долей секунды [9]. Поэтому любое межклеточное распознавание между двумя мембранами должно включать большие многовалентные массивы, содержащие сотни, возможно, тысячи рецепторов, которые увеличивают общую авидность межклеточного контакта до уровня, достаточного для запуска сигнального события [9–11] (рисунок). И это действительно наблюдается, в частности, в случае иммунологического синапса – специализированной структуры, образующейся между клетками иммунной системы и характеризующейся: (1) близким (12–15 нм) положением мембраны иммунной клетки к мембране другой клетки, (2) адгезией между взаимодействующими клетками, (3) стабильностью и (4) направленной секрецией паракринных молекул [12].

В совокупности кластеризация обеспечивает стабильность сигнализации, эффективную совместную активацию, более высокую специфичность и снижает вероятность воздействия белок-деградирующих ферментов на результат взаимодействия [13].

Отсюда следует, что поскольку прочность контакта между клетками зависит от кластеризации молекул адгезии, которая является одним из условий образования синапсов, то сам по себе прочный контакт может служить основанием для гипотезы о том, что он образуется в результате формирования кластеров лигандов и рецепторов и, возможно, синапсоподобной структуры.

В свою очередь прочная и продолжительная связь между раковой и стромальными клетками позволяет осуществить интенсивный паракринный обмен между ними, преобразование их цитоскелетов, в частности, с продвижением аппарата Гольджи к месту межклеточного контакта [14], что придает обмену направленный характер. В результате стромальные компоненты комплекса начинают играть роль ниши, а связанная с ней раковая клетка приобретает стволовые свойства.

В то же время, в этом сильном связывании потенциально заложена высокая уязвимость кластеров рецепторов – они представляют более специфическую мишень для терапевтического воздействия.

Литература

  1. 1. Свердлов Е.Д., Чернов И.П. (2019) Раковый стволовой комплекс, не раковая стволовая клетка, основа эволюции раковой опухоли, Биохимия, т. 84, 9, с. 1267–1280, doi: 10.1134/S0320972519090057.
  2. 2. Tripathi, S., Jolly, M. K., Woodward, et al. (2018) Analysis of hierarchical organization in gene expression networks reveals underlying principles of collective tumor cell dissemination and metastatic aggressiveness of inflammatory breast cancer, Frontiers in oncology, 8, 244, doi: 10.3389/fonc.2018.00244.
  3. 3. Bailey, P. C., and Martin, S. S. (2019) Insights on CTC biology and clinical impact emerging from advances in capture technology, Cells, 8(6). pii: E553, doi: 10.3390/cells8060553.
  4. 4. Basu, S., Cheriyamundath, S., and Ben-Ze’ev, A. (2018) Cell–cell adhesion: linking Wnt/beta-catenin signaling with partial EMT and stemness traits in tumorigenesis, F1000Research, 7, doi: 10.12688/f1000research.15782.1.
  5. 5. Giuliano, M., Shaikh, A., Lo, H., et al. (2018) Perspective on circulating tumor cell clusters: why it takes a village to metastasize, Cancer Res., 78, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2748.
  6. 6. Gkountela, S., Castro-Giner, F., Szczerba, B. M., et al. (2019) Circulating tumor cell clustering shapes DNA methylation to enable metastasis seeding, Cell, 176(1-2), 98-112.e14, doi: 10.1016/j.cell.2018.11.046.
  7. 7. Liu, X., Taftaf, R., Kawaguchi, M., et al. (2019) Homophilic CD44 interactions mediate tumor cell aggregation and polyclonal metastasis in patient-derived breast cancer models, Cancer Discovery, 9, 96-113, doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0065.
  8. 8. Rodrigues, P., and Vanharanta, S. (2019) Circulating tumor cells: come together, right now, over metastasis, Cancer Discovery, 9, 22-24, doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1285.
  9. 9. Wright, G. J. (2009) Signal initiation in biological systems: the properties and detection of transient extracellular protein interactions, Molecular bioSystems, 5, 1405-1412, doi: 10.1039/B903580J.
  10. 10. Jaqaman, K., and Grinstein, S. (2012) Regulation from within: the cytoskeleton in transmembrane signaling, Trends in cell biology, 22, 515-526, doi: 10.1016/j.tcb.2012.07.006.
  11. 11. Shi, Y. (2012) To forge a solid immune recognition, Protein & Cell, 3, 564-570, doi: 10.1007/s13238-012-2933-5.
  12. 12. Dustin, M. L., and Baldari, C. T. (2017) The immune synapse: past, present, and future, Methods in Molecular Biology, 1584, 1-5, doi: 10.1007/978-1-4939-6881-7_1.
  13. 13. Nussinov, R., Jang, H., and Tsai, C. J. (2015) Oligomerization and nanocluster organization render specificity, Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society, 90, 587-598, doi: 10.1111/brv.12124.
  14. 14. Ritter, A. T., Angus, K. L., and Griffiths, G. M. (2013) The role of the cytoskeleton at the immunological synapse, Immunological Reviews, 256, 107-117, doi: 10.1111/imr.12117.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Текст и иллюстрация подготовлены автором: И.П. Чернов

Для связи с авторами: igor.palich@gmail.com

ДАТА ПУБЛИКАЦИИ ПОСТ-РЕЛИЗА:

09.09.2019