БИОХИМИЯ, 2024, том 89, вып. 2, с. preprint-13

ДИСКУССИЯ

УДК 577.71:576.385:575.113:612.67:575.1

Исчисление старения: анализ кривых выживания в норме и при патологии, колебание динамики смертности, характеристики распределения продолжительности жизни и показатели ее разброса

© 2024 Г.А. Шиловский 1,2,3gregory_sh@list.ru, grgerontol@gmail.com

НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992 Москва, Россия

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119234 Москва, Россия

Институт проблем передачи информации им. А.А, Харкевича РАН, 127051 Москва, Россия

Поступила в редакцию 24.11.2023
После доработки 24.11.2023
Принята к публикации 29.12.2023

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кривые смертности, старение, неравномерность продолжительности жизни, феноптоз, острый феноптоз, биоритмы, хронобиология.

Аннотация

В работе приведена история изучения данных по продолжительности жизни, проводимого в НИИ ФХБ под руководством акад. В.П. Скулачева, начиная с 70-х гг. XX века, с особым акцентом на последнее десятилетие. Применение, помимо гомпертцевых методов анализа, моделей ускоренного отказа (AFT, accelerated failure time) и анализа коэффициента вариации (КВ) продолжительности жизни (ПЖ) позволяет проверять кривые выживания на наличие временно́го масштабирования (фактически на проявление ускоренного старения), без изменения формы кривой выживания с сохраняющимся КВ. Модификация модели AFT фактически предполагает использовать в качестве нулевой гипотезы «временно́е масштабирование», позволяя отделять количественные отличия в динамике старения от качественных. Также показано, что сравнивать данные по выживанию видов с кривой выживания исходной формы (особенно «плоские», без выраженного роста вероятности смерти с возрастом, характерные для медленно стареющих видов) возможно при рассмотрении распределения ПЖ как статистической случайной величины и сравнении параметров такого распределения. Так, показано, что чем выше влияние (в дополнение к возраст-зависимой смертности) компоненты смертности, вызванной внешними причинами (фоновой смертности), тем выше будет неупорядоченность значений смертности, тем дальше значение КВ ПЖ человека будет от КВ, характерного для людей из развитых стран (15–20%). Для сравнения, для парагвайских индейцев-аче величина КВ ПЖ составляет 100% (а если рассматривать [по методике Jones et al.] группу только c начала полового созревания – 57%). Следующим шагом, по В.П. Скулачеву, является рассмотрение колебаний смертности как меры неупорядоченности данных по выживанию. Важные для последующего анализа данные, однако, могут быть получены уже при визуальном анализе кривых выживания. Так, Sokolov и Severin {2024, Биохимия} обнаружили, что мутации по-разному влияют на форму кривых выживания. В одном случае кривая выживания (I типа) в целом сохраняет стандартную (выпуклую) ректангуляризованную форму, а в случае кривой II типа происходит резкое увеличение смертности, и кривая становится похожей на вогнутую экспоненту с высоким постоянным уровнем смертности. Примечательно, что, несмотря на такие различия, мутации I и II группы имеют сходную природу. Они связаны с i) «метаболизмом ДНК» (репарация, транскрипция, репликация ДНК); ii) защитой от окислительного стресса, связанной c активностью транскрипционного фактора Nrf2; iii) регуляцией пролиферации, причем эти категории могут перекрываться. Тем не менее, эти разные мутации имеют, видимо, схожий результат на уровне организма: ускорение старения по закону Гомпертца. Возможно, это можно объяснить тем, что все эти мутации, каждая своим уникальным путем, либо снижают ПЖ клеток, либо ускоряют переход в сенесцентное состояние, что поддерживает концепцию В.П. Скулачева о множественности путей старения (хронического феноптоза).

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Благодарности

Автор благодарит А.В. Селиверстова за ценные советы в процессе написания статьи.

Вклад авторов

Г.А. Шиловский – концепция работы и написание текста статьи.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

В данной работе не было никаких исследований, в которых были использованы в качестве объектов люди или животные.

Список литературы

1. Sokolov, S. S., and Severin, F. F. (2023) Two types of survival curves in different lines of progeric mice, Biochemistry (Moscow), 89, 367-370, doi: 10.1134/S0006297924020147.

2. Kowald, A. (2002) Lifespan does not measure ageing, Biogerontology, 3, 187-190, doi: 10.1023/a:1015659527013.

3. Гаврилов Л. А., Гаврилова Н. С., Ягужинский Л. С. (1978) Основные закономерности старения и гибели животных с точки зрения теории надежности, Ж. общей биологии, 39, 734-742.

4. Gavrilov, L. A., and Gavrilova, N. S. (1991) The Biology of Life Span: a Quantitative Approach, Harwood Academic Publisher, New York.

5. Khaliavkin, A. V. (2001) Influence of environment on the mortality pattern of potentially non-senescent organisms. General approach and comparison with real populations, Adv. Gerontol., 7, 46-49.

6. Tarkhov, A. E., Menshikov, L. I., and Fedichev, P. O. (2017) Strehler-Mildvan correlation is a degenerate manifold of Gompertz fit, J. Theor. Biol., 416, 180-189, doi: 10.1016/j.jtbi.2017.01.017.

7. Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S., Markov, A. V., and Skulachev, V. P. (2015) Contribution of quantitative methods of estimating mortality dynamics to explaining mechanisms of aging, Biochemistry (Moscow), 80, 1547-1559, doi: 10.1134/S0006297915120020.

8. Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S., Lysenkov, S. N., Ashapkin, V. V., Luchkina, O. S., Markov, A. V., and Skulachev, V. P. (2016) Is it possible to prove the existence of an aging program by quantitative analysis of mortality dynamics? Biochemistry (Moscow), 81, 1461-1476, doi: 10.1134/S0006297916120075.

9. Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S., Ashapkin, V. V., Luchkina, O. S., and Markov, A. V. (2017) Coefficient of variation of lifespan across the tree of life: Is it a signature of programmed aging? Biochemistry (Moscow), 82, 1480-1492, doi: 10.1134/S0006297917120070.

10. Skulachev, V. P., Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S., Popov, N. A., Markov, A. V., et al. (2020) Perspectives of Homo sapiens lifespan extension: Focus on external or internal resources? Aging (Albany NY), 12, 5566-5584, doi: 10.18632/aging.102981.

11. Goldman, R. D., Shumaker, D. K., Erdos, M. R., Eriksson, M., Goldman, A. E., Gordon, L. B., et al. (2004) Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson-Gilford progeria syndrome, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 8963-8968, doi: 10.1073/pnas.0402943101.

12. Prasher, J. M., Lalai, A. S., Heijmans-Antonissen, C., Ploemacher, R. E., Hoeijmakers, J. H. J., Touw, I. P., et al. (2005) Reduced hematopoietic reserves in DNA interstrand crosslink repair-deficient Ercc1–/– mice, EMBO J., 24, 861-871, doi: 10.1038/sj.emboj.7600542.

13. Oh, Y. S., Kim, D. G., Kim, G., Choi, E.-C., Kennedy, B. K., Suh, Y., et al. (2010) Downregulation of lamin A by tumor suppressor AIMP3/p18 leads to a progeroid phenotype in mice, Aging Cell, 9, 810-822, doi: 10.1111/j.1474-9726.2010.00614.x.

14. Wijshake, T., Malureanu, L. A., Baker, D. J., Jeganathan, K. B., van de Sluis, B., and van Deursen, J. M. (2012) Reduced life- and healthspan in mice carrying a mono-allelic BubR1 MVA mutation, PLoS Genet., 8, e1003138, doi: 10.1371/journal.pgen.1003138.

15. Liao, C.-Y., and Kennedy, B. K. (2014) Mouse models and aging: longevity and progeria, Curr. Top. Dev. Biol., 109, 249-285, doi: 10.1016/B978-0-12-397920-9.00003-2.

16. Vermeij, W. P., Dollé, M. E. T., Reiling, E., Jaarsma, D., Payan-Gomez, C., Bombardieri, C. R., et al. (2016) Restricted diet delays accelerated ageing and genomic stress in DNA-repair-deficient mice, Nature, 537, 427-431, doi: 10.1038/nature19329.

17. Cabral, W. A., Tavarez, U. L., Beeram, I., Yeritsyan, D., Boku, Y. D., Eckhaus, M. A., et al. (2021) Genetic reduction of mTOR extends lifespan in a mouse model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome, Aging Cell, 20, e13457, doi: 10.1111/acel.13457.

18. Gavrilova, N. S., Gavrilov, L. A., Severin, F. F., and Skulachev, V. P. (2012) Testing predictions of the programmed and stochastic theories of aging: comparison of variation in age at death, menopause, and sexual maturation, Biochemistry (Moscow), 77, 754-760, doi: 10.1134/S0006297912070085.

19. Jones, O. R., Scheuerlein, A., Salguero-Gomez, R., Camarda, C. G., Schaible, R., et al. (2014) Diversity of ageing across the tree of life, Nature, 505, 169-173, doi: 10.1038/nature12789.

20. Vaupel, J. W., Carey, J. R., Christensen, K., Johnson, T. E., Yashin, A. I., et al. (1998) Biodemographic trajectories of longevity, Science, 280, 855860, doi: 10.1126/science.280.5365.855.

21. Skulachev, V. P., Holtze, S., Vyssokikh, M. Y., Bakeeva, L. E., Skulachev, M. V., Markov, A. V., Hildebrandt, T. B., and Sadovnichii, V. A. (2017) Neoteny, prolongation of youth: from naked mole rats to “naked apes” (humans), Physiol. Rev., 97, 699-720, doi: 10.1152/physrev.00040.2015.

22. Скулачев В. П., Скулачев М. В., Фенюк Б. А. (2017) Жизнь без старости. М. МГУ.

23. Cox, D. R. (1972) Regression models and lifetables, J. Roy. Statist. Soc. Ser., 34, 187-202.

24. Collett, D. (2003) Modelling Survival Data in Medical Research, Vol. 2. CRC Press, Boca Raton.

25. Swindell, W. R. (2009) Accelerated failure time models provide a useful statistical framework for aging research, Exp. Gerontol., 44, 190-200, doi: 10.1016/j.exger.2008.10.005.

26. Stroustrup, N., Anthony, W. E., Nash, Z. M., Gowda, V., Gomez, A., López-Moyado, I. F., Apfeld, J., and Fontana, W. (2016) The temporal scaling of Caenorhabditis elegans ageing, Nature, 530, 103-107, doi: 10.1038/nature16550.

27. Markov, A. V., Naimark, E. B., and Yakovleva, E. U. (2016) Temporal scaling of age-dependent mortality: dynamics of aging in Caenorhabditis elegans is easy to speed up or slow down, but its overall trajectory is stable, Biochemistry (Moscow), 81, 906-911, doi: 10.1134/S0006297916080125.

28. Asgharian, H., Chang, P. L., Lysenkov, S., Scobeyeva, V. A., Reisen, W. K., and Nuzhdin, S. V. (2015) Evolutionary genomics of Culex pipiens: global and local adaptations associated with climate, lifehistory traits and anthropogenic factors, Proc. Biol. Sci., 282, 20150728, doi: 10.1098/rspb.2015.0728.

29. Choudhury, A. R., Ju, Z., Djojosubroto, M. W., Schienke, A., Lechel, A., et al. (2007) Cdkn1a deletion improves stem cell function and lifespan of mice with dysfunctional telomeres without accelerating cancer formation, Nat. Genet., 39, 99-105, doi: 10.1038/ng1937.

30. Khokhlov, A. N., and Morgunova, G. V. (2017) Testing of geroprotectors in experiments on cell cultures: pros and cons, in Anti-Aging Drugs: From Basic Research to Clinical Practice (Vaiserman A. M., ed), Royal Society of Chemistry, doi: 10.1039/9781782626602-00051.

31. Khokhlov, A. N. (2010) From Carrel to Hayflick and back or what we got from the 100 years of cytogerontological studies, Radiats. Biol. Radioecol., 50, 304-311, doi: 10.1134/S0006350910050313.

32. Khokhlov, A. N. (2013) Impairment of regeneration in aging: appropriateness or stochastics? Biogerontology, 14, 703-708, doi: 10.1007/s10522-013-9468-x.

33. Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S., Morgunova, G. V., Seliverstov, A. V., Ashapkin, V. V., Sorokina, E. V., Markov, A. V., and Skulachev, V. P. (2021) A crosstalk between the biorhythms and gatekeepers of longevity: dual role of glycogen synthase kinase-3, Biochemistry (Moscow), 86, 433-448, doi: 10.1134/S0006297921040052.

34. Shilovsky, G. A., Shram, S. I., Morgunova, G. V., and Khokhlov, A. N. (2017) Protein poly(ADP-ribosyl)ation system: Changes in development and aging as well as due to restriction of cell proliferation, Biochemistry (Moscow), 82, 1391-1401, doi: 10.1134/S0006297917110177.

35. Omotoso, O., Gladyshev, V. N., and Zhou, X. (2021) Lifespan extension in long-lived vertebrates rooted in ecological adaptation, Front. Cell. Dev. Biol., 9, 704966, doi: 10.3389/fcell.2021.704966.

36. Buescu, J., Oliveira, H. M., and Sousa, M. (2023) Growth rate, evolutionary entropy and ageing across the tree of life, J. Biol. Dyn., 17, 2256766, doi: 10.1080/17513758.2023.2256766.

37. Ebmeier, S., Thayabaran, D., Braithwaite, I., Bunamara, C., Weatherall, M., et al. (2017) Trends in international asthma mortality: analysis of data from the WHO Mortality Database from 46 countries (1993-2012), Lancet, 390, 935945, doi: 10.1016/S01406736(17)314484.

38. Gavrilov, L. A., and Gavrilova, N. S. (2020) What can we learn about aging and COVID-19 by studying mortality? Biochemistry (Moscow), 85, 1499-1504, doi: 10.1134/S0006297920120032.

39. Shilovsky, G. A. (2022) Variability of mortality: Additional information on mortality and morbidity curves under normal and pathological conditions, Biochemistry (Moscow), 87, 294-299, doi: 10.1134/S0006297922030087.