БИОХИМИЯ, 2024, том 89, вып. 2, с. preprint-02

УДК 577.24

Ретинопротекторный эффект SkQ1 – глазных капель визомитин – связан с подавлением активности сигнальных путей p38MAПK и ERK1/2

© 2024 Н.А. Муралёва 1*Myraleva@bionet.nsc.ru, А.А. Жданкина 2, А.Ж. Фурсова 1,3,4, Н.Г. Колосова 1

Институт цитологии и генетики СО РАН, 630090 Новосибирск, Россия

Сибирский государственный медицинский университет, 634050 Томск, Россия

Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, 630091 Новосибирск, Россия

Государственная новосибирская областная клиническая больница, 630087 Новосибирск, Россия

Поступила в редакцию 18.09.2023
После доработки 20.11.2023
Принята к публикации 22.11.2023

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: возрастная макулярная дегенерация, митохондриальный антиоксидант SkQ1, Визомитин, р38МАПК, ERK1/2, фосфорилирование, крысы OXYS.

Аннотация

Глазные капли Визомитин – первый и пока единственный лекарственный препарат на основе SkQ1 – митохондриального антиоксиданта 10‑(6′‑пластохинонил) децилтрифенилфосфония, синтезированного в лабораториях МГУ под руководством академика В.П. Скулачёва. SkQ1 рассматривается как потенциальный инструмент борьбы с программой старения. Ранее мы показали, что он способен предупреждать и/или подавлять развитие всех проявлений преждевременного старения у крыс OXYS, в том числе – ретинопатии, аналогичной возрастной макулярной дегенерации (ВМД). В настоящей работе мы оценили эффект инстилляций Визомитина (с возраста 9 до 12 мес.) на прогрессию признаков ВМД и активность р38МАПК и ERK1/2 в сетчатке крыс OXYS. Контролем служили крысы Wistar и OXYS, получавшие плацебо (с идентичным Визомитину составом, за исключением SkQ1). Офтальмологический осмотр показал, что у крыс OXYS, получавших плацебо, ретинопатия прогрессировала, и по выраженности клинических проявлений они не отличались от интактных животных. Визомитин подавил прогрессию признаков ВМД у крыс OXYS и существенно улучшил структурно-функциональные параметры клеток ретинального пигментного эпителия и состояние микроциркуляции в хориоидее, что, можно полагать, способствовало сохранности фоторецепторов, ассоциативных и ганглионарных нейронов. Установлено, что активность р38МАПК и ERK1/2 в сетчатке 12-месячных крыс OXYS выше, чем у одновозрастных крыс Wistar, на что указывает повышенное содержание фосфорилированных форм р38МАПК и ERK1/2 и их белка-мишени тау (в положении Т181 и S396). Визомитин снизил уровень фосфорилирования р38МАПК, ERK1/2 и тау, что свидетельствует о подавлении активности сигнальных каскадов МАПК. Таким образом, глазные капли Визомитин способны подавлять прогрессию ретинопатии у крыс OXYS, и их эффект связан со снижением активности сигнальных каскадов МАПК.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 22-25-00224).

Вклад авторов

Н.А. Муралёва – концепция исследования, проведение экспериментов, обсуждение результатов исследования; А.Ж. Фурсова – офтальмологический осмотр животных; А.А. Жданкина – гистоморфометрический анализ препаратов сетчатки; А.Ж. Фурсова, А.А. Жданкина, Н.А. Муралёва и Н.Г. Колосова – подготовка и редактирование текста статьи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Работа выполнена на крысах линии OXYS и Wistar (контрольная линия) на базе Центра коллективного пользования «Виварий конвенциональных животных» Института цитологии и генетики СО РАН. Содержание животных (включая соответствующие помещения, квалифицированный персонал, необходимую документацию) и все эксперименты с животными проводили в соответствии с позицией по этике использования животных в исследованиях, выполняемых при поддержке Российского научного фонда, а также в соответствии с Директивой 2010/63/ЕС Европейского парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 г. и одобрены Комиссией по биоэтике ИЦиГ СО РАН (№ 85/1 от 18.06.2021).

Список литературы

1. Skulachev V. P. (2007) A biochemical approach to the problem of aging: “megaproject” on membrane-penetrating ions. The first results and prospects, Biochemistry (Moscow), 72, 1385-1396, doi: 10.1134/s0006297907120139.

2. Zhdankina, A. A., Fursova, A., Logvinov, S. V., and Kolosova, N. G. (2008) Clinical and morphological characteristics of chorioretinal degeneration in early aging OXYS rats, Bull. Exp. Biol. Med., 146, 455-458, doi: 10.1007/s10517-009-0298-4.

3. Kozhevnikova, O. S., Korbolina, E. E., Stefanova, N. A., Muraleva, N. A., Orlov, Y. L., and Kolosova, N. G. (2013) Association of AMD-like retinopathy development with an Alzheimer’s disease metabolic pathway in OXYS rats, Biogerontology, 14, 753-762, doi: 10.1007/s10522-013-9439-2.

4. Neroev, V. V., Archipova, M. M., Bakeeva, L. E., Fursova, A., Grigorian, E. N., Grishanova, A. Y., Iomdina, E. N., Ivashchenko, Z.hN., Katargina, L. A., Khoroshilova-Maslova, I. P., Kilina, O. V., Kolosova, N. G., Kopenkin, E. P., Korshunov, S. S., Kovaleva, N. A., Novikova, Y. P., Philippov, P. P., Pilipenko, D. I., Robustova, O. V., Saprunova, V. B., and Skulachev, V. P. (2008) Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 4. Age-related eye disease. SkQ1 returns vision to blind animals, Biochemistry (Moscow), 73, 1317-1328, doi: 10.1134/s0006297908120043.

5. Еричев В. П., Козлова И. В. Рещикова В. С., Алексеев В. Н., Левко М. А., Замятнин А.А., Гудкова Е. Ю., Ковалёва Н. А., Выгодин В. А., Федоркин О. Н., Остапенко В., Сенин И. И., Савченко А. Ю., Попеко Н. А., Скулачёв В. П., Скулачёв М. В. (2016) Клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Визомитин®, глазные капли, у пациентов с возрастной катарактой, Национальный журнал Глаукома, 15, 61-69.

6. Wong, W. L., Su, X., Li, X., Cheung, C. M., Klein, R., Cheng, C. Y., and Wong, T. Y. (2014) Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis, Lancet, 2, e106-e116, doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1.

7. Kolosova, N. G., Stefanova, N. A., Korbolina, E. E., Fursova, A. Zh., and Kozhevnikova, O. S. (2014) Senescence-accelerated OXYS rats: A genetic model of premature aging and age-related diseases, Adv. Gerontol., 4, 294-298, doi: 10.1134/S2079057014040146.

8. Markovets, A. M., Saprunova, V. B., Zhdankina, A. A., Fursova, A. Z.h, Bakeeva, L. E., and Kolosova, N. G. (2011) Alterations of retinal pigment epithelium cause AMD-like retinopathy in senescence-accelerated OXYS rats, Aging, 3, 44-54, doi: 10.18632/aging.100243.

9. Telegina, D. V., Kozhevnikova, O. S., Bayborodin, S. I., and Kolosova, N. G. (2017) Contributions of agerelated alterations of the retinal pigment epithelium and of glia to the AMD-like pathology in OXYS rats, Sci. Rep., 7, 41533, doi: 10.1038/srep41533.

10. Skulachev, M. V., Antonenko, Y. N., Anisimov, V. N., Chernyak, B. V., Cherepanov, D. A., Chistyakov, V. A., Egorov, M. V., Kolosova, N. G., Korshunova, G. A., Lyamzaev, K. G., Plotnikov, E. Y., Roginsky, V. A., Savchenko, A. Y., Severina, I. I., Severin, F. F., Shkurat, T. P., Tashlitsky, V. N., Shidlovsky, K. M., Vyssokikh, M. Y., Zamyatnin, A. A., Jr, and Skulachev, V. P. (2011) Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies, Curr. Drug Targets, 12, 800-826, doi: 10.2174/138945011795528859.

11. Kolosova, N. G., Kozhevnikova, O. S., Muraleva, N. A., Rudnitskaya, E. A., Rumyantseva, Y. V., Stefanova, N. A., Telegina, D. V., Tyumentsev, M. A., and Fursova, A. Z. (2022) SkQ1 as a tool for controlling accelerated senescence program: experiments with OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 87, 1552-1562, doi: 10.1134/S0006297922120124.

12. Saprunova, V. B., Lelekova, M. A., Kolosova, N. G., and Bakeeva, L. E. (2012) SkQ1 slows development of age-dependent destructive processes in retina and vascular layer of eyes of Wistar and OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 77, 648-658, doi: 10.1134/S0006297912060120.

13. Muraleva, N. A., Kozhevnikova, O. S., Zhdankina, A. A., Stefanova, N. A., Karamysheva, T. V., Fursova, A. Z., and Kolosova, N. G. (2014) The mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 restores αB-crystallin expression and protects against AMDlike retinopathy in OXYS rats, Cell Cycle, 13, 3499-3505, doi: 10.4161/15384101.2014.958393.

14. Telegina, D. V., Kozhevnikova, O. S., Fursova, A. Z., and Kolosova, N. G. (2020) Autophagy as a target for the retinoprotective effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1, Biochemistry (Moscow), 85, 1640-1649, doi: 10.1134/S0006297920120159.

15. Muraleva, N. A., Kozhevnikova, O. S., Fursova, A. Z., and Kolosova, N. G. (2019) Suppression of AMD-like pathology by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 is associated with a decrease in the accumulation of amyloid β and in mTOR activity, Antioxidants, 8, 177, doi: 10.3390/antiox8060177.

16. Tyumentsev, M. A., Stefanova, N. A., Kiseleva, E. V., and Kolosova, N. G. (2018) Mitochondria with morphology characteristic for Alzheimer’s disease patients are found in the brain of OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 83, 1083-1088, doi: 10.1134/S0006297918090109.

17. Stefanova, N. A., Ershov, N. I., and Kolosova, N. G. (2019) Suppression of Alzheimer’s disease-like pathology progression by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1: a transcriptome profiling study, Oxid. Med. Cell. Longev., 2019, 3984906, doi: 10.1155/2019/3984906.

18. Switon, K., Kotulska, K., Janusz-Kaminska, A., Zmorzynska, J., and Jaworski, J. (2017) Molecular neurobiology of mTOR, Neuroscience, 341, 112-153, doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.11.017.

19. Muraleva, N. A., Kolosova, N. G., and Stefanova, N. A. (2019) p38 MAPK-dependent alphaB-crystallin phosphorylation in Alzheimer’s disease-like pathology in OXYS rats, Exp. Gerontol., 119, 45-52, doi: 10.1016/j.exger.2019.01.017.

20. Muraleva, N. A., Stefanova, N. A., and Kolosova, N. G. (2020) SkQ1 suppresses the p38 MAPK signaling pathway involved in Alzheimer’s disease like pathology in OXYS rats, Antioxidants (Basel), 9, 676, doi: 10.3390/antiox9080676.

21. Muraleva, N. A., Kolosova, N. G., and Stefanova, N. A. (2021) MEK1/2-ERK pathway alterations as a therapeutic target in sporadic Alzheimer’s disease: a study in senescence-accelerated OXYS rats, Antioxidants (Basel), 10, 1058, doi: 10.3390/antiox10071058.

22. Muraleva, N. A. and Kolosova, N. G. (2023) P38 MAPK signaling in the retina: effects of aging and age-related macular degeneration, Int. J. Mol. Sci., 24, 11586, doi: 10.3390/ijms241411586.

23. Muraleva, N. A. and Kolosova, N. G. (2023) Alteration of the MEK1/2-ERK1/2 signaling pathway in the retina associated with age and development of AMD-like retinopathy, Biochemistry (Moscow), 88, 179-188, doi: 10.1134/S0006297923020025.

24. Kyosseva, S. V. (2016) Targeting MAPK signaling in age-related macular degeneration, Ophthalmol. Eye Dis., 8, 23-30, doi: 10.4137/OED.S32200.

25. Markovets, A. M., Fursova, A. Z., and Kolosova, N. G. (2011) Therapeutic action of the mitochondriatargeted antioxidant SkQ1 on retinopathy in OXYS rats linked with improvement of VEGF and PEDF gene expression, PLoS One, 6, e21682, doi: 10.1371/journal.pone.0021682.

26. Kyriakis, J. M., and Avruch, J. (2012) Mammalian MAPK signal transduction pathways activated by stress and inflammation: a 10-year update, Physiol. Rev., 92, 689-737, doi: 10.1152/physrev.00028.2011.

27. Bhutto, I., and Lutty, G. (2012) Understanding age-related macular degeneration (AMD): relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch’s membrane/choriocapillaris complex, Mol. Aspects Med., 33, 295-317, doi: 10.1016/j.mam.2012.04.005.

28. Khandhadia, S., Cherry, J., and Lotery, A. J. (2012) Age-related macular degeneration, Adv. Exp. Med. Biol., 724, 15-36, doi: 10.1007/978-1-4614-0653-2_2.

29. Blasiak, J., Pawlowska, E., Szczepanska, J., and Kaarniranta, K. (2019) Interplay between autophagy and the ubiquitin-proteasome system and its role in the pathogenesis of age-related macular degeneration, Int. J. Mol. Sci., 20, 210, doi: 10.3390/ijms20010210.

30. Kozhevnikova, O. S., Telegina, D. V., Devyatkin, V. A., and Kolosova, N. G. (2018) Involvement of the autophagic pathway in the progression of AMD-like retinopathy in senescence-accelerated OXYS rats, Biogerontology, 19, 223-235, doi: 10.1007/s10522-018-9751-y.

31. Kozhevnikova, O. S., Telegina, D. V., Tyumentsev, M. A., and Kolosova, N. G. (2019) Disruptions of autophagy in the rat retina with age during the development of age-related-macular-degeneration-like retinopathy, Int. J. Mol. Sci., 20, 4804, doi: 10.3390/ijms20194804.

32. Kaarniranta, K., Blasiak, J., Liton, P., Boulton, M., Klionsky, D. J., and Sinha, D. (2023) Autophagy in age-related macular degeneration, Autophagy, 19, 388-400, doi: 10.1080/15548627.2022.2069437.

33. Tyumentsev, M. A., Stefanova, N. A., Muraleva, N. A., Rumyantseva, Y. V., Kiseleva, E., Vavilin, V. A., and Kolosova, N. G. (2018) Mitochondrial dysfunction as a predictor and driver of Alzheimer’s disease-like pathology in OXYS rats, J. Alzheimer’s Dis., 63, 1075-1088, doi: 10.3233/JAD-180065.

34. Kolosova, N. G., Tyumentsev, M. A., Muraleva, N. A., Kiseleva, E., Vitovtov, A. O., and Stefanova, N. A. (2017) Antioxidant SkQ1 alleviates signs of Alzheimer’s disease-like pathology in old OXYS rats by reversing mitochondrial deterioration, Curr. Alzheimer’s Res., 14, 1283-1292, doi: 10.2174/1567205014666170621111033.

35. King, R. E., Kent, K. D., and Bomser, J. A. (2005) Resveratrol reduces oxidation and proliferation of human retinal pigment epithelial cells via extracellular signal-regulated kinase inhibition, Chem. Biol. Interac., 151, 143-149, doi: 10.1016/j.cbi.2004.11.003.

36. Huang, W. Y., Wu, H., Li, D. J., Song, J. F., Xiao, Y. D., Liu, C. Q., Zhou, J. Z., and Sui, Z. Q. (2018) Protective effects of blueberry anthocyanins against H2O2-induced oxidative injuries in human retinal pigment epithelial cells, J. Agric. Food Chem., 66, 1638-1648, doi: 10.1021/acs.jafc.7b06135.

37. Milanini, J., Viñals, F., Pouysségur, J., and Pagès, G. (1998) p42/p44 MAP kinase module plays a key role in the transcriptional regulation of the vascular endothelial growth factor gene in fibroblasts, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172, doi: 10.1074/jbc.273.29.18165.

38. Pagès, G., Berra, E., Milanini, J., Levy, A. P., and Pouysségur, J. (2000) Stress-activated protein kinases (JNK and p38/HOG) are essential for vascular endothelial growth factor mRNA stability, J. Biol. Chem., 275, 26484-26491, doi: 10.1074/jbc.M002104200.

39. Bhutto, I. A., McLeod, D. S., Hasegawa, T., Kim, S. Y., Merges, C., Tong, P., and Lutty, G. A. (2006) Pigment epithelium-derived factor (PEDF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in aged human choroid and eyes with age-related macular degeneration, Exp. Eye Res., 82, 99-110, doi: 10.1016/j.exer.2005.05.007.