БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 10, с. 1361–1371

УДК 577.152.23

Трансглутаминаза 2-го типа участвует в регуляции гомеостаза гемопоэтических стволовых клеток

© 2020 С. Оливерио 1#, Дж.С.О. Бельтран 1,2#, Л. Оккигросси 1, В. Бордони 3, К. Аграти 3, М. Д'Элетто 1, Ф. Россин 1, П. Борелли 2, Г.П. Амаранте-Мендес 4, О. Демидов 5, Н.А. Барлев 5, М. Пьячентини 1,3,5*

1 Department of Biology, University of Rome “Tor Vergata”, 00133 Rome, Italy; E-mail: mauro.piacentini@uniroma2.it

2 Clinical and Experimental Hematology Laboratory, Department of Clinical and Toxicological Analysis, Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of São Paulo, São Paulo, Brazil

3 National Institute for Infectious Diseases I.R.C.C.S. "Lazzaro Spallanzani", 00149 Rome, Italy

4 Department of Immunology, Institute of Biomedical Sciences, University of São Paulo, São Paulo, Brazil

5 Laboratory of Molecular Medicine, Institute of Cytology of the Russian Academy of Science, 194064 St. Petersburg, Russia

Поступила в редакцию 09.07.2020
После доработки 21.07.2020
Принята к публикации 21.07.2020

DOI: 10.31857/S0320972520100048

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: трансглутаминаза 2-го типа, гемопоэтические стволовые клетки, аутофагия.

Аннотация

Трансглутаминаза 2-го типа (TG2) – мультифункциональный белок, участвующий в различных биологических процессах, направленных на поддержание клеточного гомеостаза, таких как клеточная гибель и аутофагия. Сейчас появляется все больше исследований, подтверждающих важную роль аутофагии в регуляции гемопоэза. Основываясь на этом, мы решили изучить in vivo роль TG2 в гемопоэзе при нормальных условиях и в условиях недостатка питательных веществ. Мы обнаружили, что у мышей, нокаутных по TG2, наблюдается уменьшение числа и скорости дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. В данной работе мы показали, что, вероятнее всего, подобные эффекты на кроветворную систему обусловлены TG2-зависимыми нарушениями аутофагии. Более того, активация аутофагии при голодании предотвращала остановку дифференцировки гемопоэтических предшественников у ТG2-нокаутных мышей. Также мы показали, что в отсутствие TG2 значительно нарушена активация RhoA/ERK1/2 пути, который необходим для регуляции гомеостаза гемопоэтических предшественников в красном костном мозге. Таким образом, наше исследование расширило знания о TG2, обнаружив новую роль этого фермента в регуляции гемопоэза.

Текст статьи

Пожалуйста, введите код, чтобы получить PDF файл с полным текстом статьи:

captcha

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

# Авторы внесли равный вклад в работу.

Финансирование

Эта работа была частично поддержана AIRC (грант № IG2018-21880 М. П.), Итальянским Министерством Здравоохранения («Ricerca corrente and ricerca finalizzata», грант № RF2010 2305199), Regione Lazio (Gruppi di ricerca, грант № E56C18000460002, М. П.), Фондом Фиброза Cistica (грант № ФФК#10/2018 М. П.). Авторы также признают поддержку Российской Государственной Программы по привлечению ведущих ученых в российские высшие учебные заведения (грант № 14.W03. 31. 0029, М. П.). Ф. Р. поддержан «Фондом Umberto Veronesi» и AIRC стипендией.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры в экспериментах на мышах выполнялись согласно стандартным руководящим принципам и этически утвержденным протоколам в соответствии с законодательным указом правительства Италии № 116 от 27 января 1992 г., меморандумом министра здравоохранения № 6 от 14 мая 2001 г. и утвержденными правовыми актами Российской Федерации и международных организаций.

Дополнительные материалы

Приложение к статье на английском языке опубликовано на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) (http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/) и на сайте издательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541), том 85, вып. 10, 2020.

Список литературы

1. Orsini, M., Morceau, F., Dicato, M., and Diederich, M. (2018) Autophagy as a pharmacological target in hematopoiesis and hematological disorders, Biochem. Pharm., 152, 347-361, doi: 10.1016/j.bcp.2018.04.007.

2. Ema, H., Morita, Y., and Suda, T. (2014) Heterogeneity and hierarchy of hematopoietic stem cells, Exp. Hematol., 42, 72-82, doi: 10.1016/j.exphem.2013.11.004.

3. Sharpless, N. E., and DePhino, R. A. (2007) How stem cells age and why this makes us grow old, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 8, 703-713, doi: 10.1038/nrm2241.

4. Miharada, K., Karlsson, G., Rehn, M., Rorby, E., Cammenga, J., and Karlsson, S. (2011) Cripto regulates hematopoietic stem cells as a hypoxic-niche-related factor through cell surface receptor GRP78, Cell Stem Cell, 9, 330-344, doi: 10.1016/j.stem.2011.07.016.

5. Challen, G. A., Boles, N., Lin, K. Y. K., and Goodell, M. A. (2009) Mouse hematopoietic stem cell identification and analysis, Cytometry, 75, 14-24, doi: 10.1002/cyto.a.20674.

6. Weissman, I. L., Anderson, D. J., and Gage, F. (2001) Stem and progenitor cells: origins, phenotypes, lineage commitments, and transdifferentiations, Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 17, 387-403, doi: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.387.

7. Seita, J., and Weissman, I. L. (2010) Hematopoietic stem cell: self-renewal versus differentiation, Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med., 2, 640-653, doi: 10.1002/wsbm.86.

8. Christensen, J. L., and Weissman, I. L. (2001) Flk-2 is a marker in hematopoietic stem cell differentiation: a simple method to isolate long-term stem cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 14541-14546, doi: 10.1073/pnas.261562798.

9. Akashi, K., Traver, D., Miyamoto, T., and Weissman, I. L. (2000) A clonogenic common myeloid progenitor that gives rise to all myeloid lineages, Nature, 404, 193-197, doi: 10.1038/35004599.

10. Ehninger, A., and Trumpp, A. (2011) The bone marrow stem cell niche grows up: mesenchymal stem cells and macrophages move in, J. Exp. Med., 208, 421-428, doi: 10.1084/jem.20110132.

11. Ho, Y. H., and Méndez-Ferrer, S. (2020) Microenviron-mental contributions to hematopoietic stem cell aging, Haematologica, 105, 38-46, doi: 10.3324/haematol.2018.211334.

12. Sugiyama, T., Kohara, H., Noda, M., and Nagasawa, T. (2006) Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches, Immunity, 25, 977-988, doi: 10.1016/j.immuni.2006.10.016.

13. Guerrouahen, B. S., Al-Hijji, I., and Tabrizi, A. R. (2011) Osteoblastic and vascular endothelial niches, their control on normal hematopoietic stem cells, and their consequences on the development of leukemia, Stem Cells Int., 2011, doi: 10.4061/2011/375857.

14. Arai, F., Hirao, A., Ohmura, M., Sato, H., Matsuoka, S., Takubo, K., Ito, K., Koh, G. Y., and Suda, T. (2004) Tie2/angiopoietin-1 signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence in the bone marrow niche, Cell, 118, 149-161, doi: 10.1016/j.cell.2004.07.004.

15. Scadden, D. T. (2006) The stem-cell niche as an entity of action, Nature, 441, 1075-1079, doi: 10.1038/nature04957.

16. Butler, J. M., Nolan, D. J., Vertes, E. L., Varnum-Finney, B., Kobayashi, H., Hooper, A. T., Seandel, M., Shido, K., White, I. A., Kobayashi, M., Witte, L., May, C., Shawber, C., Kimura, Y., Kitajewski, J., Rosenwaks, Z., Bernstein, I. D., and Rafii, S. (2010) Endothelial cells are essential for the self-renewal and repopulation of notch-dependent hematopoietic stem cells, Cell Stem Cell, 6, 251-264, doi: 10.1016/j.stem.2010.02.001.

17. Lèvesque, J. P., Helwani, F. M., and Winkler, I. G. (2010) The endosteal “osteoblastic” niche and its role in hematopoietic stem cell homing and mobilization, Leukemia, 24, 1979-1992, doi: 10.1038/leu.2010.214.

18. Leveque, L., Le Texier, L., Lineburg, K. E., Hill, G. R., and Macdonald, K. P. (2015) Autophagy and haematopoietic stem cell transplantation, Immunol. Cell Biol., 93, 43-50, doi: 10.1038/icb.2014.95.

19. Thumm, M., Egner, R., Koch, B., Schlumpberger, M., Straub, M., Veenhuis, M., and Wolf, D. H. (1994) Isolation of autophagocytosis mutants of Saccharomyces cerevisiae, FEBS Lett., 349, 275-280, doi: 10.1016/0014-5793(94)00672-5.

20. Liu, F., Lee, J. Y., Wei, H., Tanabe, O., Engel, J. D., Morrison, S. J., and Guan, J. L. (2010) FIP200 is required for the cell-autonomous maintenance of fetal hematopoietic stem cells, Blood, 116, 4806-4814, doi: 10.1182/blood-2010-06-288589.

21. Mortensen, M., Soilleux, E. J., Djordjevic, G., Tripp, R., Lutteropp, M., Sadighi-Akha, E., Stranks, A. J., Gianville, J., Knight, S., Jacobsen, S. E., Kranc, K. R., and Simon, A. K. (2011) The autophagy protein Atg7 is essential for hematopoietic stem cell maintenance, J. Exp. Med., 208, 455-467, doi: 10.1084/jem.20101145.

22. Levine, B., Mizushima, N., and Virgin, H. W. (2011) Autophagy in immunity and inflammation, Nature, 469, 323-335, doi: 10.1038/nature09782.

23. Oh, J. E., and Lee, H. K. (2013) Autophagy as an innate immune modulator, Immune Netw., 13, 1-9, doi: 10.4110/in.2013.13.1.1.

24. Kim, S. J., Hong, E. H., Lee, B. R., Park, M. H., Kim, J. W., Pyun, A. R., Kim, Y. J., Chang, S. Y., Chin, Y. W., and Ko, H. J. (2012) α-Mangostin reduced ER stress-mediated tumor growth through autophagy activation, Immune Netw., 12, 253-260, doi: 10.4110/in.2012.12.6.253.

25. Warr, M. R., Binnewies, M., Flach, J., Reynaud, D., Garg, T., Malhotra, R., Debnath, J., and Passegué, E. (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cell, Nature, 494, 323-327, doi: 10.1038/nature11895.

26. Watson, A. S., Riffelmacher, T., Stranks, A., Williams, O., De Boer, J., et al. (2015) Autophagy limits proliferation and glycolytic metabolism in acute myeloid leukemia, Cell Death Discov., 1, doi: 10.1038/cddiscovery.2015.8.

27. Kohli, L., and Passegué, E. (2014) Surviving change: the metabolic journey of hematopoietic stem cells, Trends Cell Biol., 24, 479-487, doi: 10.1016/j.tcb.2014.04.001.

28. Riffelmacher, T., and Simon, A. K. (2017) Mechanistic roles of autophagy in hematopoietic differentiation, FEBS J., 284, 1008-1020, doi: 10.1111/febs.13962.

29. Ho, T. T., Warr, M. R., Adelman, E. R., Lansinger, O. M., Flach, J., Verovskaya, E. V., Figueroa, M. E., and Passegué, E. (2017) Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells, Nature, 543, 205-210, doi: 10.1038/nature21388.

30. Gomez-Puerto, M. C., Folkerts, H., Wierenga, A. T. J., Schepers, K., Schuringa, J. J., Coffer, P. J., and Vellenga, E. (2016) Autophagy protein ATG5 and ATG7 are essential for the maintenance of human CD34(+) hematopoietic stem-progenitor cells, Stem Cells, 34, 1651-1663, doi: 10.1002/stem.2347.

31. D’Eletto, M., Farrace, M. G., Falasca, L., Reali, V., Oliverio, S., Melino, G., Griffin, M., Fimia, G. M., and Piacentini, M. (2009) Transglutaminase 2 is involved in autophagosome maturation, Autophagy, 5, 1145-1154, doi: 10.4161/auto.5.8.10040.

32. D’Eletto, M., Farrace, M. G., Rossin, F., Strappazzon, F., Di Giacomo, G., et al. (2012) Type 2 transglutaminase is involved in the autophagy-dependent clearance of ubiquitinated proteins, Cell Death Differ., 19, 1228-1238, doi: 10.1038/cdd.2012.2.

33. D’Eletto, M., Rossin, F., Fedorova, O., Farrace, M. G., and Piacentini, M. (2019) Transglutaminase type 2 in the regulation of proteostasis, Biol. Chem., 400, 125-140, doi: 10.1515/hsz-2018-0217.

34. Rossin, F., D’Eletto, M., Falasca, L., Sepe, S., Cocco, S., Fimia, G. M., Campanella, M., Mastroberardino, P., Farrace, M. G., and Piacentini, M. (2015) Transglutami-nase 2 ablation leads to mitophagy impairment associated with a metabolic shift towards aerobic glycolysis, Cell Death Differ., 22, 408-418, doi: 10.1038/cdd.2014.106.

35. Altuntas, S., D’Eletto, M., Rossin, F., Hidalgo, L. D., Farrace, M. G., Falasca, L., Piredda, L., Cocco, S., Mastroberardino, P. G., Piacentini, M., and Campanella, M. (2014) Type 2 Transglutaminase, mitochondria and Huntington’s disease: menage a trois, Mitochondrion, 19, 97-104, doi: 10.1016/j.mito.2014.09.008.

36. Piacentini, M., D’Eletto, M., Falasca, L., Farrace, M. G., and Rodolfo, C. (2011) Transglutaminase 2 at the crossroads between cell death and survival, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 78, 197-246, doi: 10.1002/9781118105771.ch5.

37. Fesus, L., and Piacentini, M. (2002) Transglutaminase 2: an enigmatic enzyme with diverse functions, Trends Biochem. Sci., 27, 534-539, doi: 10.1016/s0968-0004(02)02182-5.

38. Gundemir, S., Colakb, G., Tucholskic, J., and Johnson, G. V. (2012) Transglutaminase 2: a molecular Swiss army knife, Biochim. Biophys. Acta, 1823, 406-419, doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.09.012.

39. Mishra, S., Melino, G., and Murphy, L. J. (2007) Transglutaminase 2 kinase activity facilitates protein kinase A-induced phosphorylation of retinoblastoma protein, J. Biol. Chem., 282, 18108-18115, doi: 10.1074/jbc.M607413200.

40. Nurminskaya, M. V., and Belkin, A. M. (2012) Chapter one – cellular functions of tissue transglutaminase, Int. Rev. Cell. Mol. Biol., 294, 1-97, doi: 10.1016/B978-0-12-394305-7.00001-X.

41. Belkin, A. M. (2011) Extracellular TG2: emerging functions and regulation, FEBS J., 278, 4704-4716, doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08346.x.

42. Mastroberardino, P. G., Farrace, M. G., Viti, I., Pavone, F., Fimia, G. M., Melino, G., Rodolfo, C., and Piacentini, M. (2006) “Tissue” transglutaminase contributes to the formation of disulphide bridges in proteins of mitochondrial respiratory complexes, Biochim. Biophys. Acta, 1757, 1357-1365, doi: 10.1016/j.bbabio.2006.07.007.

43. Lorand, L., and Graham, R. M. (2003) Transglutaminases: crosslinking enzymes with pleiotropic functions, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4, 140-156, doi: 10.1038/nrm1014.

44. Collighan, R. J., and Griffin, M. (2009) Transglutaminase 2 cross-linking of matrix proteins: biological significance and medical applications, Amino Acids, 36, 659-670, doi: 10.1007/s00726-008-0190-y.

45. De Laurenzi, V., and Melino, G. (2001) Gene disruption of tissue transglutaminase, Mol. Cell. Biol., 21, 148-155, doi: 10.1128/MCB.21.1.148-155.2001.

46. URL: https://www.stemcell.com. StemCell Technologies, Mouse Colony-Forming Cell Assays Using MethoCult®. Technical Manual, Catalog #28405, Version 3.1. June 2005.

47. Mayle, A., Luo, M., Jeong, M., and Goodell, M. A. (2013) Flow cytometry analysis of murine hematopoietic stem cells, Cytometry A, 83, 27-37, doi: 10.1002/cyto.a.22093.

48. Pronk, C. J. H., Rossi, D. J., Mansson, R., Attema, J. L., Norddal, G. L., Fai Chan, C. K., Sygvardsson, M., Weissman, I. L., and Bryder, D. (2007) Elucidation of the phenotypic, functional, and molecular topography of a myeloerythroid progenitor cell hierarchy, Cell Stem Cell, 1, 428-442, doi: 10.1016/j.stem.2007.07.005.

49. Ema, H., Morita, Y., Yamazaki, S., Matsubara, A., Seita, J., Tadokoro, Y., Kondo, H., Takano, H., and Nakauchi, H. (2006) Adult mouse hematopoietic stem cells: purification and single-cell assays, Nature Protoc., 1, 2979-2987, doi: 10.1038/nprot.2006.447.

50. Bernassola, F., Federici, M., Corazzari, M., Terrinoni, A., Hribal, M. L., De Laurenzi, V., Ranalli, M., Massa, O., Sesti, G., Irwin McLean, W. H., Citro, G., Barbetti, F., and Melino, G. (2002) Role of transglutaminase 2 in glucose tolerance: knockout mice studies and a putative mutation in a MODY patient, FASEB J., 16, 1371-1378, doi: 10.1096/fj.01-0689com.

51. Szondy, Z., Sarang, Z., Molnard, P., Nemeth, T., Piacentini, M., Mastroberardino, P. G., Falasca, L., Aeschlimann, D., Kovacs, J., Kiss, I., Szegezdi, E., Lakos, G., Rajnavolgyi, E., Birckbichler, P. J., Melino, G., and Fesus, L. (2003) Transglutaminase 2–/– mice reveal a phagocytosis-associated crosstalk between macrophages and apoptotic cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 7812-7817, doi: 10.1073/pnas.0832466100.

52. Rossin, F., D’Eletto, M., Farrace, M. G., and Piacentini, M. (2014) Transglutaminase type 2: a multifunctional protein chaperone? Mol. Cell. Oncol., 1, e968506, doi: 10.4161/23723548.2014.968506.

53. Baumgaertner, C., Toifl, S., Farlik, M., Halbritter, F., Scheicher, R., Fischer, I., Sexl, V., Bock, C., and Baccarini, M. (2018) An ERK-dependent feedback mechanism prevents hematopoietic stem cell exhaustion, Cell Stem Cell, 22, 879-892, doi: 10.1016/j.stem.2018.05.003.

54. Zarrabi, M., Afzal, E., Hossein Asghari, M., Monireh, M., Aboulkheyr, Es H., and Ebrahimi, M. (2018) Inhibition of MEK/ERK signalling pathway promotes erythroid differentiation and reduces HSCs engraftment in ex vivo expanded haematopoietic stem cells, J. Cell. Mol. Med., 22, 1464-1474, doi: 10.1111/jcmm.13379.

55. Singh, U. S., Pan, J., Kao, Y. L., Joshi, S., Keri, L., Young, K. L., and Baker, K. M. (2003) Tissue transglutaminase mediates activation of RhoA and MAP kinase pathways during retinoic acid-induced neuronal differentiation of SH-SY5Y cells, J. Biol. Chem., 278, 391-399, doi: 10.1074/jbc.M206361200.

56. Jaganathan, B. G., Afonso, F. A., Kumar, A., and Bonnet, D. (2013) Active RHO a favors retention of human hematopoietic stem/progenitor cells in their niche, J. Biomed. Sci., 20, 66, doi: 10.1186/1423-0127-20-66.