БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 10, с. 1361–1371

УДК 577.152.23

Трансглутаминаза 2-го типа участвует в регуляции гомеостаза гемопоэтических стволовых клеток

© 2020 С. Оливерио 1#, Дж.С.О. Бельтран 1,2#, Л. Оккигросси 1, В. Бордони 3, К. Аграти 3, М. Д'Элетто 1, Ф. Россин 1, П. Борелли 2, Г.П. Амаранте-Мендес 4, О. Демидов 5, Н.А. Барлев 5, М. Пьячентини 1,3,5*

Department of Biology, University of Rome “Tor Vergata”, 00133 Rome, Italy; E-mail: mauro.piacentini@uniroma2.it

Clinical and Experimental Hematology Laboratory, Department of Clinical and Toxicological Analysis, Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of São Paulo, São Paulo, Brazil

National Institute for Infectious Diseases I.R.C.C.S. "Lazzaro Spallanzani", 00149 Rome, Italy

Department of Immunology, Institute of Biomedical Sciences, University of São Paulo, São Paulo, Brazil

Laboratory of Molecular Medicine, Institute of Cytology of the Russian Academy of Science, 194064 St. Petersburg, Russia

Поступила в редакцию 09.07.2020
После доработки 21.07.2020
Принята к публикации 21.07.2020

DOI: 10.31857/S0320972520100048

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: трансглутаминаза 2-го типа, гемопоэтические стволовые клетки, аутофагия.

Аннотация

Трансглутаминаза 2-го типа (TG2) – мультифункциональный белок, участвующий в различных биологических процессах, направленных на поддержание клеточного гомеостаза, таких как клеточная гибель и аутофагия. Сейчас появляется все больше исследований, подтверждающих важную роль аутофагии в регуляции гемопоэза. Основываясь на этом, мы решили изучить in vivo роль TG2 в гемопоэзе при нормальных условиях и в условиях недостатка питательных веществ. Мы обнаружили, что у мышей, нокаутных по TG2, наблюдается уменьшение числа и скорости дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. В данной работе мы показали, что, вероятнее всего, подобные эффекты на кроветворную систему обусловлены TG2-зависимыми нарушениями аутофагии. Более того, активация аутофагии при голодании предотвращала остановку дифференцировки гемопоэтических предшественников у ТG2-нокаутных мышей. Также мы показали, что в отсутствие TG2 значительно нарушена активация RhoA/ERK1/2 пути, который необходим для регуляции гомеостаза гемопоэтических предшественников в красном костном мозге. Таким образом, наше исследование расширило знания о TG2, обнаружив новую роль этого фермента в регуляции гемопоэза.

Сноски

* Адресат для корреспонденции.

# Авторы внесли равный вклад в работу.

Финансирование

Эта работа была частично поддержана AIRC (грант № IG2018-21880 М. П.), Итальянским Министерством Здравоохранения («Ricerca corrente and ricerca finalizzata», грант № RF2010 2305199), Regione Lazio (Gruppi di ricerca, грант № E56C18000460002, М. П.), Фондом Фиброза Cistica (грант № ФФК#10/2018 М. П.). Авторы также признают поддержку Российской Государственной Программы по привлечению ведущих ученых в российские высшие учебные заведения (грант № 14.W03. 31. 0029, М. П.). Ф. Р. поддержан «Фондом Umberto Veronesi» и AIRC стипендией.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Все процедуры в экспериментах на мышах выполнялись согласно стандартным руководящим принципам и этически утвержденным протоколам в соответствии с законодательным указом правительства Италии № 116 от 27 января 1992 г., меморандумом министра здравоохранения № 6 от 14 мая 2001 г. и утвержденными правовыми актами Российской Федерации и международных организаций.

Дополнительные материалы

Приложение к статье на английском языке опубликовано на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) (http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/) и на сайте издательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541), том 85, вып. 10, 2020.

Список литературы

1. Orsini, M., Morceau, F., Dicato, M., and Diederich, M. (2018) Autophagy as a pharmacological target in hematopoiesis and hematological disorders, Biochem. Pharm., 152, 347-361, doi: 10.1016/j.bcp.2018.04.007.

2. Ema, H., Morita, Y., and Suda, T. (2014) Heterogeneity and hierarchy of hematopoietic stem cells, Exp. Hematol., 42, 72-82, doi: 10.1016/j.exphem.2013.11.004.

3. Sharpless, N. E., and DePhino, R. A. (2007) How stem cells age and why this makes us grow old, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 8, 703-713, doi: 10.1038/nrm2241.

4. Miharada, K., Karlsson, G., Rehn, M., Rorby, E., Cammenga, J., and Karlsson, S. (2011) Cripto regulates hematopoietic stem cells as a hypoxic-niche-related factor through cell surface receptor GRP78, Cell Stem Cell, 9, 330-344, doi: 10.1016/j.stem.2011.07.016.

5. Challen, G. A., Boles, N., Lin, K. Y. K., and Goodell, M. A. (2009) Mouse hematopoietic stem cell identification and analysis, Cytometry, 75, 14-24, doi: 10.1002/cyto.a.20674.

6. Weissman, I. L., Anderson, D. J., and Gage, F. (2001) Stem and progenitor cells: origins, phenotypes, lineage commitments, and transdifferentiations, Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 17, 387-403, doi: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.387.

7. Seita, J., and Weissman, I. L. (2010) Hematopoietic stem cell: self-renewal versus differentiation, Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med., 2, 640-653, doi: 10.1002/wsbm.86.

8. Christensen, J. L., and Weissman, I. L. (2001) Flk-2 is a marker in hematopoietic stem cell differentiation: a simple method to isolate long-term stem cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 14541-14546, doi: 10.1073/pnas.261562798.

9. Akashi, K., Traver, D., Miyamoto, T., and Weissman, I. L. (2000) A clonogenic common myeloid progenitor that gives rise to all myeloid lineages, Nature, 404, 193-197, doi: 10.1038/35004599.

10. Ehninger, A., and Trumpp, A. (2011) The bone marrow stem cell niche grows up: mesenchymal stem cells and macrophages move in, J. Exp. Med., 208, 421-428, doi: 10.1084/jem.20110132.

11. Ho, Y. H., and Méndez-Ferrer, S. (2020) Microenviron-mental contributions to hematopoietic stem cell aging, Haematologica, 105, 38-46, doi: 10.3324/haematol.2018.211334.

12. Sugiyama, T., Kohara, H., Noda, M., and Nagasawa, T. (2006) Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches, Immunity, 25, 977-988, doi: 10.1016/j.immuni.2006.10.016.

13. Guerrouahen, B. S., Al-Hijji, I., and Tabrizi, A. R. (2011) Osteoblastic and vascular endothelial niches, their control on normal hematopoietic stem cells, and their consequences on the development of leukemia, Stem Cells Int., 2011, doi: 10.4061/2011/375857.

14. Arai, F., Hirao, A., Ohmura, M., Sato, H., Matsuoka, S., Takubo, K., Ito, K., Koh, G. Y., and Suda, T. (2004) Tie2/angiopoietin-1 signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence in the bone marrow niche, Cell, 118, 149-161, doi: 10.1016/j.cell.2004.07.004.

15. Scadden, D. T. (2006) The stem-cell niche as an entity of action, Nature, 441, 1075-1079, doi: 10.1038/nature04957.

16. Butler, J. M., Nolan, D. J., Vertes, E. L., Varnum-Finney, B., Kobayashi, H., Hooper, A. T., Seandel, M., Shido, K., White, I. A., Kobayashi, M., Witte, L., May, C., Shawber, C., Kimura, Y., Kitajewski, J., Rosenwaks, Z., Bernstein, I. D., and Rafii, S. (2010) Endothelial cells are essential for the self-renewal and repopulation of notch-dependent hematopoietic stem cells, Cell Stem Cell, 6, 251-264, doi: 10.1016/j.stem.2010.02.001.

17. Lèvesque, J. P., Helwani, F. M., and Winkler, I. G. (2010) The endosteal “osteoblastic” niche and its role in hematopoietic stem cell homing and mobilization, Leukemia, 24, 1979-1992, doi: 10.1038/leu.2010.214.

18. Leveque, L., Le Texier, L., Lineburg, K. E., Hill, G. R., and Macdonald, K. P. (2015) Autophagy and haematopoietic stem cell transplantation, Immunol. Cell Biol., 93, 43-50, doi: 10.1038/icb.2014.95.

19. Thumm, M., Egner, R., Koch, B., Schlumpberger, M., Straub, M., Veenhuis, M., and Wolf, D. H. (1994) Isolation of autophagocytosis mutants of Saccharomyces cerevisiae, FEBS Lett., 349, 275-280, doi: 10.1016/0014-5793(94)00672-5.

20. Liu, F., Lee, J. Y., Wei, H., Tanabe, O., Engel, J. D., Morrison, S. J., and Guan, J. L. (2010) FIP200 is required for the cell-autonomous maintenance of fetal hematopoietic stem cells, Blood, 116, 4806-4814, doi: 10.1182/blood-2010-06-288589.

21. Mortensen, M., Soilleux, E. J., Djordjevic, G., Tripp, R., Lutteropp, M., Sadighi-Akha, E., Stranks, A. J., Gianville, J., Knight, S., Jacobsen, S. E., Kranc, K. R., and Simon, A. K. (2011) The autophagy protein Atg7 is essential for hematopoietic stem cell maintenance, J. Exp. Med., 208, 455-467, doi: 10.1084/jem.20101145.

22. Levine, B., Mizushima, N., and Virgin, H. W. (2011) Autophagy in immunity and inflammation, Nature, 469, 323-335, doi: 10.1038/nature09782.

23. Oh, J. E., and Lee, H. K. (2013) Autophagy as an innate immune modulator, Immune Netw., 13, 1-9, doi: 10.4110/in.2013.13.1.1.

24. Kim, S. J., Hong, E. H., Lee, B. R., Park, M. H., Kim, J. W., Pyun, A. R., Kim, Y. J., Chang, S. Y., Chin, Y. W., and Ko, H. J. (2012) α-Mangostin reduced ER stress-mediated tumor growth through autophagy activation, Immune Netw., 12, 253-260, doi: 10.4110/in.2012.12.6.253.

25. Warr, M. R., Binnewies, M., Flach, J., Reynaud, D., Garg, T., Malhotra, R., Debnath, J., and Passegué, E. (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cell, Nature, 494, 323-327, doi: 10.1038/nature11895.

26. Watson, A. S., Riffelmacher, T., Stranks, A., Williams, O., De Boer, J., et al. (2015) Autophagy limits proliferation and glycolytic metabolism in acute myeloid leukemia, Cell Death Discov., 1, doi: 10.1038/cddiscovery.2015.8.

27. Kohli, L., and Passegué, E. (2014) Surviving change: the metabolic journey of hematopoietic stem cells, Trends Cell Biol., 24, 479-487, doi: 10.1016/j.tcb.2014.04.001.

28. Riffelmacher, T., and Simon, A. K. (2017) Mechanistic roles of autophagy in hematopoietic differentiation, FEBS J., 284, 1008-1020, doi: 10.1111/febs.13962.

29. Ho, T. T., Warr, M. R., Adelman, E. R., Lansinger, O. M., Flach, J., Verovskaya, E. V., Figueroa, M. E., and Passegué, E. (2017) Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells, Nature, 543, 205-210, doi: 10.1038/nature21388.

30. Gomez-Puerto, M. C., Folkerts, H., Wierenga, A. T. J., Schepers, K., Schuringa, J. J., Coffer, P. J., and Vellenga, E. (2016) Autophagy protein ATG5 and ATG7 are essential for the maintenance of human CD34(+) hematopoietic stem-progenitor cells, Stem Cells, 34, 1651-1663, doi: 10.1002/stem.2347.

31. D’Eletto, M., Farrace, M. G., Falasca, L., Reali, V., Oliverio, S., Melino, G., Griffin, M., Fimia, G. M., and Piacentini, M. (2009) Transglutaminase 2 is involved in autophagosome maturation, Autophagy, 5, 1145-1154, doi: 10.4161/auto.5.8.10040.

32. D’Eletto, M., Farrace, M. G., Rossin, F., Strappazzon, F., Di Giacomo, G., et al. (2012) Type 2 transglutaminase is involved in the autophagy-dependent clearance of ubiquitinated proteins, Cell Death Differ., 19, 1228-1238, doi: 10.1038/cdd.2012.2.

33. D’Eletto, M., Rossin, F., Fedorova, O., Farrace, M. G., and Piacentini, M. (2019) Transglutaminase type 2 in the regulation of proteostasis, Biol. Chem., 400, 125-140, doi: 10.1515/hsz-2018-0217.

34. Rossin, F., D’Eletto, M., Falasca, L., Sepe, S., Cocco, S., Fimia, G. M., Campanella, M., Mastroberardino, P., Farrace, M. G., and Piacentini, M. (2015) Transglutami-nase 2 ablation leads to mitophagy impairment associated with a metabolic shift towards aerobic glycolysis, Cell Death Differ., 22, 408-418, doi: 10.1038/cdd.2014.106.

35. Altuntas, S., D’Eletto, M., Rossin, F., Hidalgo, L. D., Farrace, M. G., Falasca, L., Piredda, L., Cocco, S., Mastroberardino, P. G., Piacentini, M., and Campanella, M. (2014) Type 2 Transglutaminase, mitochondria and Huntington’s disease: menage a trois, Mitochondrion, 19, 97-104, doi: 10.1016/j.mito.2014.09.008.

36. Piacentini, M., D’Eletto, M., Falasca, L., Farrace, M. G., and Rodolfo, C. (2011) Transglutaminase 2 at the crossroads between cell death and survival, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 78, 197-246, doi: 10.1002/9781118105771.ch5.

37. Fesus, L., and Piacentini, M. (2002) Transglutaminase 2: an enigmatic enzyme with diverse functions, Trends Biochem. Sci., 27, 534-539, doi: 10.1016/s0968-0004(02)02182-5.

38. Gundemir, S., Colakb, G., Tucholskic, J., and Johnson, G. V. (2012) Transglutaminase 2: a molecular Swiss army knife, Biochim. Biophys. Acta, 1823, 406-419, doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.09.012.

39. Mishra, S., Melino, G., and Murphy, L. J. (2007) Transglutaminase 2 kinase activity facilitates protein kinase A-induced phosphorylation of retinoblastoma protein, J. Biol. Chem., 282, 18108-18115, doi: 10.1074/jbc.M607413200.

40. Nurminskaya, M. V., and Belkin, A. M. (2012) Chapter one – cellular functions of tissue transglutaminase, Int. Rev. Cell. Mol. Biol., 294, 1-97, doi: 10.1016/B978-0-12-394305-7.00001-X.

41. Belkin, A. M. (2011) Extracellular TG2: emerging functions and regulation, FEBS J., 278, 4704-4716, doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08346.x.

42. Mastroberardino, P. G., Farrace, M. G., Viti, I., Pavone, F., Fimia, G. M., Melino, G., Rodolfo, C., and Piacentini, M. (2006) “Tissue” transglutaminase contributes to the formation of disulphide bridges in proteins of mitochondrial respiratory complexes, Biochim. Biophys. Acta, 1757, 1357-1365, doi: 10.1016/j.bbabio.2006.07.007.

43. Lorand, L., and Graham, R. M. (2003) Transglutaminases: crosslinking enzymes with pleiotropic functions, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4, 140-156, doi: 10.1038/nrm1014.

44. Collighan, R. J., and Griffin, M. (2009) Transglutaminase 2 cross-linking of matrix proteins: biological significance and medical applications, Amino Acids, 36, 659-670, doi: 10.1007/s00726-008-0190-y.

45. De Laurenzi, V., and Melino, G. (2001) Gene disruption of tissue transglutaminase, Mol. Cell. Biol., 21, 148-155, doi: 10.1128/MCB.21.1.148-155.2001.

46. URL: https://www.stemcell.com. StemCell Technologies, Mouse Colony-Forming Cell Assays Using MethoCult®. Technical Manual, Catalog #28405, Version 3.1. June 2005.

47. Mayle, A., Luo, M., Jeong, M., and Goodell, M. A. (2013) Flow cytometry analysis of murine hematopoietic stem cells, Cytometry A, 83, 27-37, doi: 10.1002/cyto.a.22093.

48. Pronk, C. J. H., Rossi, D. J., Mansson, R., Attema, J. L., Norddal, G. L., Fai Chan, C. K., Sygvardsson, M., Weissman, I. L., and Bryder, D. (2007) Elucidation of the phenotypic, functional, and molecular topography of a myeloerythroid progenitor cell hierarchy, Cell Stem Cell, 1, 428-442, doi: 10.1016/j.stem.2007.07.005.

49. Ema, H., Morita, Y., Yamazaki, S., Matsubara, A., Seita, J., Tadokoro, Y., Kondo, H., Takano, H., and Nakauchi, H. (2006) Adult mouse hematopoietic stem cells: purification and single-cell assays, Nature Protoc., 1, 2979-2987, doi: 10.1038/nprot.2006.447.

50. Bernassola, F., Federici, M., Corazzari, M., Terrinoni, A., Hribal, M. L., De Laurenzi, V., Ranalli, M., Massa, O., Sesti, G., Irwin McLean, W. H., Citro, G., Barbetti, F., and Melino, G. (2002) Role of transglutaminase 2 in glucose tolerance: knockout mice studies and a putative mutation in a MODY patient, FASEB J., 16, 1371-1378, doi: 10.1096/fj.01-0689com.

51. Szondy, Z., Sarang, Z., Molnard, P., Nemeth, T., Piacentini, M., Mastroberardino, P. G., Falasca, L., Aeschlimann, D., Kovacs, J., Kiss, I., Szegezdi, E., Lakos, G., Rajnavolgyi, E., Birckbichler, P. J., Melino, G., and Fesus, L. (2003) Transglutaminase 2–/– mice reveal a phagocytosis-associated crosstalk between macrophages and apoptotic cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 7812-7817, doi: 10.1073/pnas.0832466100.

52. Rossin, F., D’Eletto, M., Farrace, M. G., and Piacentini, M. (2014) Transglutaminase type 2: a multifunctional protein chaperone? Mol. Cell. Oncol., 1, e968506, doi: 10.4161/23723548.2014.968506.

53. Baumgaertner, C., Toifl, S., Farlik, M., Halbritter, F., Scheicher, R., Fischer, I., Sexl, V., Bock, C., and Baccarini, M. (2018) An ERK-dependent feedback mechanism prevents hematopoietic stem cell exhaustion, Cell Stem Cell, 22, 879-892, doi: 10.1016/j.stem.2018.05.003.

54. Zarrabi, M., Afzal, E., Hossein Asghari, M., Monireh, M., Aboulkheyr, Es H., and Ebrahimi, M. (2018) Inhibition of MEK/ERK signalling pathway promotes erythroid differentiation and reduces HSCs engraftment in ex vivo expanded haematopoietic stem cells, J. Cell. Mol. Med., 22, 1464-1474, doi: 10.1111/jcmm.13379.

55. Singh, U. S., Pan, J., Kao, Y. L., Joshi, S., Keri, L., Young, K. L., and Baker, K. M. (2003) Tissue transglutaminase mediates activation of RhoA and MAP kinase pathways during retinoic acid-induced neuronal differentiation of SH-SY5Y cells, J. Biol. Chem., 278, 391-399, doi: 10.1074/jbc.M206361200.

56. Jaganathan, B. G., Afonso, F. A., Kumar, A., and Bonnet, D. (2013) Active RHO a favors retention of human hematopoietic stem/progenitor cells in their niche, J. Biomed. Sci., 20, 66, doi: 10.1186/1423-0127-20-66.